Como as diferenças genéticas afetam o risco de transtorno bipolar?
Novas idéias de um estudo recente da genética e biologia do transtorno bipolar podem melhorar o diagnóstico e o tratamento da condição debilitante.
Assim concluíram os cientistas do Instituto Picower de Aprendizagem e Memória no Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT), em Cambridge, que realizaram a nova pesquisa.
Em trabalhos anteriores, eles já haviam demonstrado que uma proteína chamada gene candidato à plasticidade 2 (CPG2) ajuda a regular a força das sinapses nos circuitos cerebrais. Sinapses são os conectores através dos quais as células nervosas, ou neurônios, transmitem sinais químicos entre si.
Na pesquisa mais recente, os pesquisadores descobriram que o cérebro de pessoas com transtorno bipolar continha níveis incomumente baixos de CPG2.
Eles também ligaram variantes específicas no gene para CPG2 à disfunção nas sinapses. Essas mesmas diferenças genéticas ocorrem em pessoas com transtorno bipolar.
A equipe relata as descobertas em um artigo que agora aparece na revista Psiquiatria Molecular.
“É uma situação rara”, diz o autor sênior do estudo Elly Nedivi, professor dos departamentos de Biologia e Ciências do Cérebro e Cognição do MIT, “onde as pessoas conseguem vincular mutações geneticamente associadas ao aumento do risco de um distúrbio de saúde mental a a disfunção celular subjacente “.
“Para o transtorno bipolar, esse pode ser o primeiro”, acrescenta ela.
Ela e seus colegas não estão sugerindo que as variantes genéticas que eles descobriram realmente causem transtorno bipolar.
O que eles estão propondo, no entanto, é que ter essas diferenças genéticas específicas pode tornar as pessoas mais suscetíveis ao transtorno bipolar.
Em modelos de laboratório, por exemplo, às vezes observavam disfunção sinapse com variantes combinadas em vez de únicas.
Segundo o Instituto Nacional de Saúde Mental, cerca de 4,4% dos adultos nos Estados Unidos terão transtorno bipolar em algum momento de suas vidas.
Pessoas com transtorno bipolar experimentam episódios de mania e depressão que provocam mudanças extremas no humor, níveis de atividade e energia.
Os episódios são muito mais graves do que os “altos e baixos” que afetam a maioria das pessoas. Eles podem dificultar a execução de tarefas diárias, conviver com as pessoas, estudar e seguir uma carreira.
O transtorno bipolar é uma das principais causas de incapacidade e altas taxas de morte por suicídio. As drogas nem sempre funcionam e nem todo mundo com bipolar experimentará uma recuperação completa entre os episódios.
Nedivi e sua equipe estudam sinapses há muitos anos.
Eles descobriram que o CPG2 influencia a força sináptica, ajudando a regular o número de receptores para os sinais químicos que passam entre os neurônios.
O gene que contém as instruções para a fabricação de CPG2 é a Spectrin Repeat Contining Nuclear Envelope Protein 1 (SYNE1)
Ao saber que os estudos vincularam variantes em SYNE1 Para aumentar o risco de transtorno bipolar, a equipe decidiu investigar a biologia subjacente à luz de suas próprias descobertas sobre o CPG2.
Os pesquisadores começaram examinando o tecido cerebral pós-morte de vários bancos cerebrais.
As amostras vieram de pessoas que receberam um diagnóstico de transtorno bipolar ou outras condições psiquiátricas que compartilham alguns de seus sintomas, como esquizofrenia ou depressão maior. Eles também examinaram amostras de indivíduos que não apresentavam nenhuma dessas condições.
Os exames revelaram que apenas o tecido cerebral de pessoas com transtorno bipolar continha significativamente menos CPG2.
As amostras bipolares não mostraram níveis mais baixos de outras proteínas conhecidas por desempenhar um papel nas funções sinápticas: apenas o CPG2 foi menor.
“Nossas descobertas”, escrevem os autores, “mostram uma correlação específica entre baixos níveis de CPG2 e incidência de [bipolar disorder] isso não é compartilhado com esquizofrenia ou pacientes com depressão maior. ”
Os pesquisadores então usaram ferramentas de sequenciamento profundo para procurar SYNE1 variantes nas amostras de tecido cerebral bipolar que mostraram níveis reduzidos de CPG2.
Eles concentraram seus esforços nas regiões do gene que controlam a expressão de CPG2 e, portanto, na quantidade que as células produzem.
Em um exercício separado, eles também pesquisaram arquivos genômicos para identificar variantes nas regiões codificadoras de CPG2 de SYNE1. As diferenças nessa codificação podem afetar a estrutura e a função da proteína.
Em experimentos com neurônios cultivados, a equipe examinou os efeitos celulares de ambos os tipos de variantes: aqueles na região de alteração da expressão de CPG2 de SYNE1 e aqueles na região de codificação da proteína.
Os resultados mostraram que algumas variantes genéticas que alteram a expressão não tiveram efeito no nível de CPG2, enquanto outras o alteraram significativamente.
A equipe também encontrou dois exemplos de variantes emparelhadas que reduziram a expressão de CPG2, mas que não tiveram efeito como variantes únicas.
Houve também uma série de resultados nas experiências com variantes de codificação de proteínas. Estes identificaram SYNE1 diferenças que alteraram a estrutura ou função do CPG2 de maneiras específicas.
Por exemplo, um SYNE1 Uma variante reduziu a capacidade do CPG2 de se ligar aos “espinhos” que contêm sinapses excitatórias, enquanto outra prejudicou o ciclo dos receptores nas sinapses.
As descobertas revelam quão específico SYNE1 as diferenças que ocorrem em pessoas com transtorno bipolar podem afetar a função de uma proteína que desempenha um papel fundamental nas conexões nos circuitos cerebrais.
Mais pesquisas são agora necessárias para determinar como o transtorno bipolar pode se desenvolver a partir de tais interrupções celulares.
Nedivi e sua equipe estão planejando examinar o efeito de algumas das variantes no comportamento dos animais. Eles também querem olhar mais de perto alguns dos processos celulares interrompidos e como eles podem corrigi-los.
Paralelamente a esses estudos, eles continuarão a investigar amostras humanas para descobrir mais sobre as variantes genéticas específicas e suas ligações com o risco e o desenvolvimento do transtorno bipolar.
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