Caracterização farmacológica de um agonista parcial altamente seletivo e potente do receptor de melatonina MT₂

Antecedentes / objetivos: O receptor de melatonina MT₂ é um alvo potencial para o tratamento de distúrbios do sono relacionados ao ritmo circadiano. Este estudo tem como objetivo caracterizar o recentemente identificado agonista do receptor de melatonina MT₂.

Métodos: As propriedades farmacológicas do agonista seletivo do receptor de melatonina MT₂ conforme exemplificado pelo composto 1 [N-(2-[7-benzyl-1,6-dihydro-2H-indeno(5,4-b)furan-8-yl]etil) acetamida]foram avaliados pelo uso de ligação livre de células e ensaios funcionais baseados em células.

Resultados: Ensaios de ligação de competição usando 2-[(125)I]A iodomelatonina revelou uma ligação rápida, reversível e de alta afinidade do composto 1 aos receptores de melatonina MT + humanos, de camundongo e de rato. Os ensaios de recrutamento de cAMP, ERK1 / 2 e PathHunter β-arrestina revelaram atividades agonistas parciais. No entanto, o composto 1 induziu uma internalização mais intensa do receptor de melatonina MT + humano do que a melatonina. Com base em estudos usando análogos estruturalmente relacionados do composto 1, demonstramos ainda que a extensão da internalização é independente da eficácia intrínseca dos agonistas.

Conclusão: Estas descobertas fornecem novos insights sobre a relação entre a eficácia agonista intrínseca e a internalização induzida por agonista e demonstram que o composto 1 pode servir como uma ferramenta farmacológica para estudos futuros para elucidar o mecanismo molecular detalhado da internalização do receptor MT₂.