Café e cafeína potencializam a atividade antiamiloidogênica da melatonina via inibição da oligomerização de Aβ e modulação da via mediada por Tau em células N2a / APP

Há uma prevalência crescente da doença de Alzheimer (DA), que se tornou um problema de saúde pública. No entanto, os mecanismos subjacentes para a patogênese da DA não são totalmente compreendidos e as drogas terapêuticas atuais não podem produzir eficácia aceitável em pacientes com DA. Estudos anteriores em animais mostraram que o café (Coff), a cafeína (Caff) e a melatonina (Mel) têm efeitos benéficos na DA. Ritmos circadianos perturbados são observados na DA, e a cronoterapia tem mostrado efeitos promissores na DA. Neste estudo, examinamos se uma combinação de Coff ou Caff mais Mel produziu um efeito sinérgico / aditivo na geração de β-amiloide (Aβ) em células Neuro-2a (N2a) / proteína precursora de amiloide (APP) e os possíveis mecanismos envolvidos. As células foram tratadas com Coff ou Caff, com ou sem Mel combinado, com três regimes cronológicos diferentes. No regime 1, as células foram tratadas com Coff ou Caff por 12 horas no dia, seguido por Mel por 12 horas à noite. Para o regime 2, as células foram tratadas com Coff ou Caff mais Mel por 24 horas, das 7h às 7h do dia seguinte. No regime 3, as células foram tratadas com Coff ou Caff mais Mel com o regime 1 ou 2 por 5 dias consecutivos. Os níveis extracelulares de Aβ40 / 42 e de oligômero Aβ foram determinados usando kits de ensaio imunoenzimático (ELISA). Os níveis de expressão e / ou fosforilação da glicogênio sintase quinase 3β (GSK3β), Erk1 / 2, PI3K, Akt, Tau, Wnt3α, β-catenina e Nrf2 foram detectados por ensaio de Western blot. Os resultados mostraram que o regime 1 produziu um efeito antiamiloidogênico aditivo com níveis extracelulares significativamente reduzidos de oligômeros Aβ40 / 42 e Aβ42. O regime 2 não resultou em efeitos notáveis, e o regime 3 mostrou um efeito menos antiamiloidogênico em comparação com o regime 1. Coff ou Caff, mais Mel reduziu o estresse oxidativo em células N2a / APP por meio da via Nrf2. Coff ou Caff, mais Mel inibiu a fosforilação de GSK3β, Akt, PI3K p55 e Tau, mas aumentou a fosforilação de PI3K p85 e Erk1 / 2 em células N2a / APP. Coff ou Caff, mais Mel regulou negativamente a expressão de Wnt3α, mas regulou positivamente β-catenina. No entanto, Coff ou Caff mais Mel não alterou significativamente a produção de interleucina (IL) -12 relacionada com células T auxiliares (Th) 1 e interferon (IFN) -γ e IL-4 e IL-10 relacionadas com Th2 em N2a / Células APP. A autofagia das células não foi afetada pelas combinações. Tomados em conjunto, a combinação de Caff ou Coff, antes do tratamento com Mel, provoca efeitos antiamiloidogênicos aditivos em células N2a / APP, provavelmente por meio da inibição da oligomerização Aβ e modulação da via de sinalização Akt / GSK3β / Tau.