Biomarcadores baseados no transcriptoma sanguíneo para a fase circadiana humana
Doze dos 25 principais genes classificados nos modelos diferenciais de uma amostra PLSR e PLSR de duas amostras (indicados por um asterisco vermelho) estão ligados em uma rede que é conduzida pela sinalização de glicocorticóides. Foi demonstrado que o glicocorticóide (GC) agindo via receptores de glicocorticóide (GR) estimula a expressão de milhares de genes no sangue periférico humano (Menke et al., 2012). GR é inativo quando está ligado a um grupo de moléculas chaperonas que inclui FKBP5 (Park et al., 2007). O GR ativo se liga a elementos de resposta de GC (GRE) nos promotores e induz a expressão de genes regulados por GC, que incluem genes de relógio circadiano periférico, como PER1 e PER2 (Cuesta et al., 2015; So et al., 2009; Leliavski et al., 2015), mas também em muitos outros genes, como FKBP5 (Park et al., 2007). GR também pode induzir a expressão rítmica de NR1D2 (So et al., 2009). GC induz a expressão da fosfatase DUSP1 (Shah et al., 2014), que suprime a resposta inflamatória ao inibir as quinases MAP (Abraham e Clark, 2006). O GC regula negativamente a expressão da tirosina quinase TXK, que regula o desenvolvimento das células T (Petrillo et al., 2014). GR aumenta a atividade de CEBPB (Berg et al., 2005), que é um fator de transcrição cuja expressão é aumentada durante a diferenciação de macrófagos e medeia a expressão de mediadores inflamatórios incluindo CLEC4E (Akagi et al., 2010). GC reduz a expressão da metaloproteinase ADAMTS1 que regula a função da matriz extracelular (Wong et al., 2016). GC inibe a sinalização WNT (Naito et al., 2015). DAAM2 se liga e estabiliza DVL, aumentando a sinalização WNT durante o desenvolvimento celular (Lee e Deneen, 2012). A via de sinalização MTOR detecta estresse de nutrientes e interage com componentes da via de sinalização WNT (Inoki et al., 2006). DDIT4 é um repressor de MTOR (Gordon et al., 2015) e é transcricionalmente regulado por GC em resposta ao estresse e jejum (Polman et al., 2012; McGhee et al., 2009). FLT3 é uma tirosina quinase que se liga ao GR e potencializa sua sinalização (Asadi et al., 2008). FLT3 também regula o desenvolvimento de células dendríticas ativando a sinalização mTOR (Chen et al., 2010). ZBTB16 é um repressor transcricional que é aprimorado por GC e regula genes de resposta de GC e afeta a apoptose induzida por GC (Wasim et al., 2010, 2012). DOI:
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