Ativação transcricional do receptor nuclear RZR alfa pelo hormônio melatonina da glândula pineal e identificação de CGP 52608 como um ligante sintético

Muitas funções fisiológicas importantes são controladas por hormônios via ligação e ativação de membros da superfamília do receptor nuclear. Este grupo de fatores de transcrição estruturalmente relacionados também inclui um número ainda crescente de receptores órfãos para os quais nenhum ligante é conhecido até agora. A identificação de ligantes para receptores órfãos é a chave para a compreensão de seu papel fisiológico, como foi demonstrado com sucesso para os receptores retinóides X e a descoberta do ácido 9-cis retinóico como um ligante específico. Descobrimos muito recentemente que o hormônio melatonina da glândula pineal é um ligante específico para o receptor nuclear específico do cérebro RZR beta. Aqui, relatamos que o subtipo alfa de RZR, RZR alfa e sua variante de splicing ROR alfa 1, também é um receptor nuclear para melatonina com especificidades de ligação na faixa nanomolar baixa. Em contraste com o RZR beta, o RZR / ROR alfa é expresso em muitos tecidos e células fora do cérebro. Descobrimos que RZR alfa e ROR alfa 1 variam em sua atividade transativacional constitutiva e são ativados em uma extensão diferente pela melatonina. Além disso, identificamos um ligante de RZR sintético, a tiazolidina diona CGP 52608. Este composto é um análogo funcional da melatonina em seu receptor nuclear, mas não se liga ao receptor de membrana de alta afinidade para a melatonina. Portanto, este ligante de RZR específico pode ajudar a diferenciar entre a sinalização nuclear e de membrana da melatonina.