Astragalus mongholicus Bunge e Curcuma aromatica Salisb. inibe a metástase hepática de câncer de cólon regulando a EMT através do eixo CXCL8/CXCR2 e via de sinalização PI3K/AKT/mTOR

Fundo: Um dos aspectos mais desafiadores do prognóstico e tratamento do câncer de cólon (CC) é a metástase hepática-trópica. Astragalus mongholicus Bunge-Curcuma aromatica Salisb. (AC) é uma combinação de medicação típica para a terapia de muitas malignidades. Nossos estudos anteriores descobriram que a intervenção AC inibe a metástase hepática de câncer de cólon (LMCC). No entanto, os mecanismos anti-metástase abrangentes da AC não foram descobertos.

Métodos: Na análise de bioinformática, os dados de RNA-seq de pacientes CC e LMCC foram coletados dos bancos de dados TCGA e GEO, e genes diferencialmente expressos (DEGs) foram identificados. Os processos biológicos e as vias de sinalização envolvidas nos DEGs foram enriquecidos por GO e KEGG. A rede de interação proteína-proteína (PPI) de DEGs foi estabelecida e visualizada usando o software Cytocape, seguido de triagem de genes Hub na rede PPI usando o valor Degree como critério. Posteriormente, verificou-se a expressão e a sobrevida do gene Hub em pacientes com COAD. No estudo experimental, os efeitos da AC na inibição do crescimento do câncer de cólon e metástase hepática foram amplamente avaliados por modelos celulares e animais. Finalmente, com base nos resultados da análise de bioinformática, os possíveis mecanismos de inibição de AC de câncer de cólon EMT e metástase hepática foram explorados por experimentos farmacológicos in vivo e in vitro.

Resultados: Neste estudo, obtivemos 2386 DEGs relevantes para LMCC a partir dos conjuntos de dados COAD (adenocarcinoma de cólon) e GSE38174. Resultados da função do gene GO e análise de enriquecimento da via de sinalização KEGG sugeriram que processos biológicos de EMT (transição epitelial-mesenquimal), interação citocina-receptor de citocina e vias de sinalização PI3K/Akt podem estar intimamente relacionados ao mecanismo LMCC. Em seguida, pesquisamos CXCL8, o gene hub central com a maior centralidade na rede PPI de DEGs, e descobrimos que a expressão de CXCL8 estava negativamente correlacionada com o prognóstico de pacientes com COAD. Evidências experimentais in vitro e in vivo apresentaram que a AC inibiu significativamente a proliferação, migração e capacidade de invasão de células de câncer de cólon e suprimiu o crescimento tumoral e metástase hepática em modelos de camundongos de transplante ortotópico de câncer de cólon. Concomitantemente, AC reduziu significativamente os níveis de expressão de CXCL8 em sobrenadantes de células e soro. Além disso, o AC reduziu a expressão e transcrição de genes relacionados à via PI3K/AKT enquanto suprimiu o processo EMT em células de câncer de cólon e camundongos modelo.

Conclusões: Em resumo, nossa pesquisa previu os potenciais alvos e vias do LMCC e demonstrou experimentalmente que o AC pode inibir o crescimento e a metástase hepática no câncer de cólon, regulando a EMT através do eixo CXCL8/CXCR2 e da via de sinalização PI3K/AKT/mTOR, o que pode facilitar a descoberta de mecanismos e novas estratégias terapêuticas para LMCC.