A melatonina supera a resistência à apoptose no carcinoma hepatocelular humano ao direcionar a survivina e XIAP

A resistência à apoptose no carcinoma hepatocelular (CHC) é um dos fatores mais significativos para a hepatocarcinogênese e progressão tumoral, e leva à resistência à quimioterapia convencional. É bem conhecido que o inibidor de proteínas de apoptose (IAPs) desempenha um papel fundamental na resistência à apoptose, tornou-se um alvo importante para a terapia antitumoral. Neste estudo, examinamos se a melatonina, o principal produto secretor da glândula pineal, direcionava os IAPs, levando à inibição da resistência à apoptose. Para conseguir isso, primeiro observamos que quatro membros de IAPs (cIAP-1, cIAP-2, survivina e XIAP) foram superexpressos em tecido de HCC humano. Curiosamente, a melatonina inibiu significativamente o crescimento de células HepG2 e SMMC-7721 e promoveu apoptose juntamente com a regulação negativa de survivina e XIAP, mas não teve efeito na expressão de cIAP-1 e cIAP-2. Esses dados sugerem que a inibição da survivina e do XIAP pela melatonina pode desempenhar um papel importante na reversão da resistência à apoptose. Notavelmente, cIAP-1, survivina e XIAP foram significativamente associados à coexpressão de COX-2 em espécimes de HCC humanos. A melatonina também reduziu a expressão de COX-2 e inibiu a ativação de AKT em células HepG2 e SMMC-7721. A inibição da atividade de COX-2 com o inibidor seletivo, NS398, e a inibição da ativação de AKT usando o inibidor de PI3K, LY294002, em células tumorais confirmaram que a apoptose induzida por melatonina era dependente de COX-2 / PI3K / AKT, sugerindo que o COX- A via 2 / PI3K / AKT desempenha um papel na inibição da melatonina de IAPs. Tomados em conjunto, esses resultados sugerem que a melatonina supera a resistência à apoptose pela supressão de survivina e XIAP através da via COX-2 / PI3K / AKT em células HCC.