A melatonina induz autofagia por meio de uma via dependente de mTOR e aumenta a depuração de TGFBIp mutante

A marca registrada da distrofia granular da córnea tipo 2 (GCD2) é o depósito da proteína induzida pelo fator de transformação de crescimento β (TGF-β) mutante (TGFBIp) na córnea. Recentemente, mostramos que há um atraso na degradação autofágica do TGFBIp mutante por meio do fluxo autofágico prejudicado em fibroblastos da córnea GCD2. Nossa hipótese é que a melatonina pode induzir especificamente a autofagia e, conseqüentemente, eliminar TGFBIp mutante em fibroblastos da córnea GCD. Nossos resultados mostram que a melatonina ativa a autofagia em linhagens celulares de fibroblastos corneanos homozigotos (HO) e de tipo selvagem (WT) por meio da via dependente de rapamicina (mTOR) alvo de mamíferos. O tratamento com melatonina também levou ao aumento dos níveis de beclin 1, que está envolvido na formação e maturação do autofagossomo. Além disso, a melatonina reduziu significativamente as quantidades de TGFBIp mutante e WT. O tratamento com melatonina neutralizou os efeitos inibitórios da autofagia da bafilomicina A1, um potente inibidor do fluxo autofágico, demonstrando que a melatonina aumenta a ativação da autofagia e aumenta a degradação do TGFBIp. O co-tratamento com melatonina e rapamicina, um indutor de autofagia, teve um efeito aditivo na depuração de TGFBIp mutante em comparação com o tratamento com qualquer uma das drogas sozinha. O tratamento com o antagonista seletivo do receptor de melatonina luzindole não bloqueou a autofagia induzida por melatonina. Dada sua capacidade de ativar a autofagia, a melatonina é um potencial agente terapêutico para GCD2.