A curcumina sinergiza com a cisplatina para inibir o câncer de cólon através do direcionamento do eixo MicroRNA-137-Glutaminase

Objetivo: O câncer colorretal (CCR) é uma das neoplasias malignas mais letais e prevalentes em todo o mundo. Atualmente, cirurgia, radioterapia e quimioterapia são aplicadas clinicamente como abordagens comuns para pacientes com CCR. A cisplatina é uma das drogas quimioterápicas mais utilizadas para diversos tipos de câncer. Embora as estratégias quimioterápicas tenham melhorado o prognóstico e a sobrevida dos pacientes com câncer, o desenvolvimento de resistência à cisplatina levou à recorrência do câncer. A curcumina, isolada da cúrcuma, tem sido usada como um agente anticancerígeno eficaz. No entanto, os mecanismos moleculares para a sensibilidade à cisplatina mediada pela curcumina do CCR não foram elucidados. Este estudo teve como objetivo investigar os efeitos do tratamento com curcumina em células CRC resistentes à cisplatina.

Métodos: Os níveis de expressão de miRNAs e mRNAs foram determinados por qRT-PCR. Os níveis de expressão de proteínas foram detectados por Western blotting. As respostas celulares aos tratamentos com curcumina foram avaliadas pelo ensaio MTT, ensaio clonogênico e ensaio de apoptose da anexina V. O metabolismo da glutamina de células de câncer de cólon foi avaliado pela captação de glutamina e atividade da glutaminase (GLS). A ligação de miR-137 em 3′ UTR de GLS foi validada por Western blotting e ensaio de luciferase.

Resultados: Os resultados demonstraram que a curcumina sinergizou significativamente com a cisplatina (índice de combinação <1) para suprimir a proliferação de células cancerígenas do cólon em comparação com a curcumina ou a cisplatina isoladamente. Além disso, a partir da linha celular resistente à cisplatina estabelecida (HT-29), o metabolismo da glutamina foi notavelmente elevado em células CRC resistentes à cisplatina que exibiram um fenótipo viciante de glutamina. Além disso, os tratamentos com curcumina atenuaram o metabolismo da glutamina em células cancerígenas do cólon. Sob baixo suprimento de glutamina, as células cancerígenas do cólon mostraram menos sensibilidade à curcumina. Usando um ensaio microArray de microRNA (miRNA), miR-137, um supressor de tumor no câncer de cólon, foi significativamente induzido por tratamentos com curcumina em células CRC. A análise de bioinformática e um ensaio de luciferase ilustrado miR-137 direcionou diretamente o 3' UTR de GLS mRNA. Experimentos de resgate demonstraram que a sensibilização de cisplatina induzida por miR-137 foi através do direcionamento de GLS. Finalmente, o tratamento com curcumina superou a resistência à cisplatina através da inibição da glutamina mediada por miR-137.

Conclusão: Coletivamente, esses resultados indicam que a curcumina pode ser aplicada clinicamente como uma abordagem anti-quimiorresistência contra o CRC, modulando o metabolismo da glutamina inibido por miR-137.