A curcumina atenua a cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina por meio da supressão do estresse oxidativo e prevenção da disfunção mitocondrial mediada por 14-3-3γ

A doxorrubicina (Dox) induz cardiotoxicidade, limitando assim sua aplicação clínica para quimioterapia do câncer. O mecanismo de cardiotoxicidade inclui a produção de ROS intracelulares em excesso. Verificou-se que os 14-3-3s protegem o miocárdio contra vários tipos de lesão. A curcumina (Cur) é um composto polifenólico derivado da cúrcuma e possui múltiplas bioatividades, incluindo atividades antioxidantes e de eliminação de radicais que exercem citoproteção. Nossa hipótese é que os efeitos cardioprotetores de Cur são exercidos regulando 14-3-3γ. Para testar a hipótese, a cardiotoxicidade induzida por Dox foi usada para estabelecer um modelo de lesão miocárdica in vivo em camundongos (in vivo) e cardiomiócitos primários (in intro). Os efeitos do Cur foram avaliados pela determinação da frequência cardíaca e segmentos ST do ECG, bem como as atividades da lactato desidrogenase (LDH) e da creatina quinase (CK) no soro, atividade da caspase-3, taxa de apoptose e alterações histopatológicas do miocárdio ( na Vivo). Além disso, a viabilidade celular, atividades de LDH, SOD, CAT, GPx e caspase-3, níveis de ROS, MDA e MMP, abertura de mPTP e taxa de apoptose (in vitro) foram avaliados. A expressão de 14-3-3γ e Bcl-2, bem como os níveis de fosforilação de Bad (S112) foram determinados por análise de western blot. Nossos resultados mostraram que a lesão induzida por Dox no miocárdio foi diminuída pelo tratamento com Cur via regulação positiva da expressão da proteína de 14-3-3γ na proteína total e da expressão de Bcl-2 na mitocôndria, ativando a fosforilação Bad (S112), reduzindo a frequência cardíaca e Segmento ST, e redução das atividades de LDH e CK no soro, causando redução da atividade da caspase-3, taxa de apoptose e alterações histopatológicas do miocárdio (in vivo). Além disso, o tratamento com Dox aumentou a viabilidade celular e os níveis de MMP, diminuiu a atividade de LDH e caspase-3, os níveis de ROS, a abertura de mPTP e a taxa de apoptose (in vitro). No entanto, os efeitos cardioprotetores de Cur foram atenuados por pAD / 14-3-3γ-shRNA, um adenovírus que causou um knock-down da expressão intracelular de 14-3-3γ. Em conclusão, este é o primeiro estudo a demonstrar que Cur protegeu o miocárdio contra lesão induzida por Dox por meio de regulação positiva da expressão de 14-3-3γ, promovendo assim a translocação de Bcl-2 para a mitocôndria, suprimindo o estresse oxidativo e melhorando a função mitocondrial.