A atividade antiinflamatória da curcumina é mediada por seus metabólitos oxidativos

A especiaria açafrão-da-índia, com seu polifenol curcumina ativo, tem sido usada como remédio antiinflamatório na medicina tradicional asiática há séculos. Muitos alvos celulares da curcumina foram identificados, mas não está claro como uma ampla gama de alvos pode ser afetada por um único composto. Aqui, identificamos a curcumina como uma pró-droga que requer ativação oxidativa em metabólitos reativos para exercer atividades antiinflamatórias. Análogos sintéticos de curcumina que sofrem transformação oxidativa inibiram potentemente o fator nuclear de fator de transcrição pró-inflamatório κB (NF-κB), enquanto análogos estáveis ​​e não oxidáveis ​​eram menos ativos, com um coeficiente de correlação (R²) de IC₅₀contra log da taxa de autoxidação de 0,75. A inibição da biossíntese de glutationa, que protege as células de metabólitos reativos, aumentou a potência da curcumina e diminuiu a quantidade de adutos de curcumina-glutationa nas células. Os metabólitos oxidativos da curcumina aduzidos e inibidos pelo inibidor da subunidade β da quinase NF-κB (IKKβ), uma quinase ativadora a montante do NF-κB. Um análogo de curcumina marcado com alquinil instável produziu adutos abundantes com proteína celular que foram diminuídos por pré-tratamento com curcumina ou um análogo instável, mas não por um análogo estável. A bioativação da curcumina ocorreu prontamente em vitro, o que pode explicar a ampla gama de alvos celulares, mas se a bioativação for insuficiente na Vivo, também pode ajudar a explicar os resultados inconclusivos em estudos humanos com curcumina até agora. Concluímos que o paradigma de bioativação metabólica descoberto aqui deve ser considerado para a avaliação e desenho de ensaios clínicos de curcumina e outros polifenóis de interesse medicinal.