Visando as vias proteassomais pela curcumina dietética para prevenção e tratamento do câncer

A curcumina, um dos principais componentes da cúrcuma (Curcuma longa), tem sido associada à prevenção e ao tratamento de uma ampla variedade de cânceres por meio da modulação de múltiplas vias de sinalização celular. Desde o primeiro relatório de nosso laboratório em 1995 que a curcumina pode inibir a ativação do fator de transcrição pró-inflamatório NF-κB, inibindo a degradação proteassomal 26S de IκBα, um inibidor de NF-κB, este pigmento amarelo demonstrou inibir as atividades de protease o proteassoma. Os carbonos carbonílicos da molécula de curcumina interagem diretamente com o grupo hidroxila do resíduo de treonina amino-terminal da subunidade CT-L do proteassoma do proteassoma 20S e do proteassoma 26S celular. A curcumina também é um inibidor potente do sinalossomo COP9 e quinases associadas, caseína quinase 2 e proteína quinase D, todas ligadas ao sistema ubiquitina-proteassomal (UPS). A curcumina também pode inibir diretamente as isopeptidases da ubiquitina, uma família de deubiquitinases (DUBs) que salvam a ubiquitina para reutilização pelo sistema do proteassoma 26S. A inibição desta enzima pela curcumina é mediada por α, β-cetona insaturada e dois β-carbonos estericamente acessíveis. A regulação da via UPS pela curcumina tem sido associada à regulação de proteínas inflamatórias ligadas ao câncer (como COX-2 e iNOS), fatores de transcrição (NF-κB, STAT3, Sp, AP-1, GADD153 / CHOP, HIF-1α ), fatores de crescimento (VEGF, HER2), proteínas apoptóticas (p53, Bcl-2, survivina, DNA topoisomerase II, HDAC2, p300, hTERT) e proteínas do ciclo celular (ciclina D1, ciclina E, ciclina B, p21, p27) associadas com a prevenção e terapia do câncer. Curiosamente, o efeito da curcumina no proteassoma 26S parece ser dependente da dose, uma vez que doses baixas (≥1 µM) aumentam a atividade do proteassoma, enquanto que doses elevadas (≤10 µM) inibem a atividade do proteassoma. Nesta revisão, discutimos em detalhes como a modulação desses alvos pela curcumina está ligada à prevenção e ao tratamento do câncer.