Uma mutação pontual no canal Slo1 humano que prejudica sua sensibilidade ao ácido docosahexaenóico ômega-3

Os ácidos graxos ômega-3 poliinsaturados de cadeia longa, como o ácido docosahexaenóico (DHA) em concentrações nanomolares, ativam reversivelmente Ca (2 +) – e canais K (+) (Slo1 BK) de grande condutância humana de grande condutância humana (Slo1 BK) contendo subunidades auxiliares β1 ou β4 em patches sem células. Aqui, examinamos a ação do DHA no canal Slo1 sem nenhuma subunidade auxiliar e buscamos elucidar o mecanismo biofísico e os determinantes moleculares da sensibilidade ao DHA. As medições de correntes iônicas através dos canais humanos Slo1 (hSlo1) revelam que o efeito estimulador do DHA não requer ativação dos sensores de tensão ou Ca (2+). Ao contrário do gating do canal hSlo1, o do canal Drosophila melanogaster Slo1 (dSlo1) não é alterado pelo DHA. Nosso estudo de mutagênese com base nas respostas diferenciais dos canais humanos e dSlo1 ao DHA aponta que Y318 próximo à extremidade citoplasmática de S6 no canal hSlo1 é um determinante crítico da ação estimulatória do DHA. A mutação Y318S em hSlo1, que substitui Y por S como encontrado em dSlo1, diminui muito a resposta do canal ao DHA com uma cadeia de 22 carbonos, esteja β1 ou β4 ausente ou presente. No entanto, as respostas ao ácido α-linolênico, um ácido graxo omegea-3 com uma cadeia de 18 carbonos, e ao ácido araquidônico, um ácido graxo ômega-6 com uma cadeia de 20 carbonos, permanecem inalteradas pela mutação. Y318 no segmento S6 de hSlo1 é, portanto, um determinante importante da resposta eletrofisiológica do canal ao DHA. Além disso, a mutação Y318S pode provar ser útil na dissecção da modulação mediada por lipídios complexa dos canais Slo1 BK.