Um novo ligante de receptor de melatonina com propriedades agonista mt1 e antagonista MT2

Tem sido difícil, até agora, obter análogos de melatonina que possuam alta seletividade para os respectivos receptores de melatonina, mt1 e MT2. No presente trabalho, relatamos a síntese e caracterização farmacológica de um novo composto N-¿2-[5-(2-hydroxyethoxy)-1H-indol-3-yl)] etil¿ acetamida ou 5-hidroxietoxi-N-acetiltriptamina (5-HEAT). Para avaliar a atividade do composto, os seguintes testes foram realizados: determinação da afinidade para os estados do receptor de alta e baixa afinidade (2-[125I]ligação de iodomelatonina), potência e atividade intrínseca na indução da ativação da proteína G ([35S]Ensaio de ligação GTPgammaS). O 5-HEAT mostrou pouca seletividade para o receptor mt1, com valores de pKi de 7,77 para mt1 e 7,12 para os receptores MT2, respectivamente. O 5-HEAT foi capaz de diferenciar entre os estados do receptor de alta e baixa afinidade no receptor mt1, mas não no receptor MT2. O 5-HEAT induziu um alto nível de ativação da proteína G ao atuar através do receptor mt1, com uma atividade intrínseca relativa de 0,92. Pelo contrário, induziu apenas ativação mínima da proteína G mediada pelo receptor MT2, com uma atividade intrínseca relativa de 0,16, e também foi capaz de inibir a ativação da proteína G mediada pelo receptor MT2 induzida por melatonina, com um valor de pKB de 7,4. Em conclusão, parece que o 5-HEAT possui eficácias muito diferentes nos dois receptores de melatonina, comportando-se como um agonista total do receptor de melatonina no mt1 e como um antagonista / agonista parcial fraco no receptor MT2. Portanto, é um ligante promissor para uso em estudos funcionais que visam distinguir entre os efeitos mediados pelos diferentes receptores de melatonina no ser humano.