Síntese anormal de melatonina em transtornos do espectro do autismo

A melatonina é produzida no escuro pela glândula pineal e é um regulador chave dos ritmos circadianos e sazonais. Um baixo nível de melatonina foi relatado em indivíduos com transtornos do espectro do autismo (TEA), mas a causa subjacente desse déficit era desconhecida. O gene ASMT, que codifica a última enzima da síntese da melatonina, está localizado na região pseudo-autossômica 1 dos cromossomos sexuais, deletada em vários indivíduos com TEA. Neste estudo, sequenciamos todos os exons e promotores ASMT em indivíduos com ASD (n = 250) e comparamos as frequências alélicas com controles (n = 255). Variações não conservadoras de ASMT foram identificadas, incluindo uma mutação de splicing presente em duas famílias com ASD, mas não nos controles. Dois polimorfismos localizados no promotor (rs4446909 e rs5989681) foram mais frequentes em ASD em comparação com os controles (P = 0,0006) e foram associados a uma redução dramática nos transcritos de ASMT em linhas de células sanguíneas (P = 2 x 10 (-10)). As análises bioquímicas realizadas nas plaquetas sanguíneas e / ou células em cultura revelaram uma diminuição altamente significativa na atividade ASMT (P = 2 x 10 (-12)) e nível de melatonina (P = 3 x 10 (-11)) em indivíduos com ASD. Esses resultados indicam que um baixo nível de melatonina, causado por um déficit primário na atividade de ASMT, é um fator de risco para ASD. Eles também apóiam o ASMT como um gene de suscetibilidade para ASD e destacam o papel crucial da melatonina na cognição e no comportamento humanos.