Papel emergente de fosfolipídios e lisofosfolipídios para melhorar o ácido docosahexaenóico cerebral como potenciais estratégias preventivas e terapêuticas para doenças neurológicas

14 de abril de 2022 Agora

Análise

doi: 10.3390/ijms23073969.

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Análise

Mayssa Hachem et ai. Int J Mol Sci. 2022.

Resumo

O ácido docosahexaenóico (DHA, 22:6n-3) é um ácido graxo poliinsaturado ômega-3 (PUFA) essencial para o desenvolvimento neural, aprendizado e visão. Embora o DHA possa ser fornecido aos humanos através da nutrição e sintetizado in vivo a partir de seu precursor ácido alfa-linolênico (ALA, 18:3n-3), deficiências no nível de DHA cerebral foram associadas a doenças neurodegenerativas, incluindo doenças de Parkinson e Alzheimer. O objetivo desta revisão foi desenvolver uma compreensão completa das abordagens anteriores e atuais e sugerir abordagens futuras para direcionar o cérebro com DHA em diferentes formas de lipídios para potencial prevenção e tratamento de doenças neurodegenerativas. Como os glicerofosfolipídios (GPs) desempenham um papel crucial no transporte de DHA para o cérebro, exploramos suas vias de biossíntese e remodelação com foco na remodelação cerebral de PUFA. Em seguida, discutimos o conteúdo cerebral e as propriedades biológicas de fosfolipídios (PLs) e Lyso-PLs com PUFA ômega-3 com foco nos efeitos benéficos do DHA em condições saudáveis e distúrbios cerebrais. Enfatizamos o acréscimo cerebral de DHA quando esterificado em sn-2 posição de PLs e Lyso-PLs. Finalmente, destacamos a importância do desenvolvimento de Lyso-PLs ricos em DHA para aplicações farmacêuticas, uma vez que a maioria das formulações de DHA comercialmente disponíveis estão na forma de PLs ou triglicerídeos, que não são o transportador preferido de DHA para o cérebro.

Palavras-chave: acréscimo cerebral; ácido docosahexaenóico; lisofosfolípidos; doenças neurodegenerativas; fosfolipídios.

Declaração de conflito de interesse

Os autores declaram não haver conflito de interesses.

Figuras

**Figura 5**
Ciclo de desacilação/reacilação (via de Lands) [31]. A via Lands é um mecanismo de remodelação de fosfolipídios através do ciclo de desacilação/reacilação onde Lyso-PL é produzido a partir de PL através de PLA₂ ou da acil-CoA pela ação da acil-CoA-hidrolase. Lyso-PL com a ação de acil-CoA-aciltransferase e na presença de FA leva à produção de PL. (Direitos autorais © 2022, Elsevier).

**Figura 6**
Remodelação de glicerofosfolipídios (E/C: etanolamina/colina) [11]. Vários caminhos de atividades de remodelação são ilustrados. (**UMA**): Acil-CoA; (B): transacilação dependente de CoA; (C): transacilação independente de CoA; (D): Actividade de lisofosfolipase transacilase. Reimpresso com permissão da Ref. [11]. Copyright 2022, Elsevier e Copyright Clearance Center. Mais detalhes sobre “Copyright and Licensing” estão disponíveis no seguinte link: https://www.elsevier.com/authors/permission-request-form (acesso em 7 de janeiro de 2022).

**figura 1**
Estruturas de glicerofosfolipídios (GPs). R1, R2 e X são variáveis em *sn-1*, *sn-2*e *sn-3* posições, respectivamente. Dependendo do grupo principal em *sn-3* posição, vários GPs são formados. PA: fosfato; PPA: pirofosfato; PE: fosfatidiletanolamina; PC: fosfatidilcolina; PS: fosfatidilserina; PG: fosfoglicerol; PI: fosfoinositol [10]. (Copyright © 2022, Yetukuri et al.; licenciado BioMed Central Ltd., Londres, Reino Unido).

**Figura 2**
De novo synthesis of sn-1,2-diacilglicerofosfolipídios [11]. A partir de sn-glicerol-3-fosfato para a formação de sn-1,2-diacilglicerol (DAG), várias enzimas estão envolvidas: GPATs, AGPATs e fosfatase de ácido fosfatídico. DAG é o precursor de PE e PC enquanto PI e PG são produzidos através do ácido fosfatídico. Reimpresso com permissão da Ref. [11]. Copyright 2022, Elsevier e Copyright Clearance Center. Mais detalhes sobre “Copyright and Licensing” estão disponíveis no seguinte link: https://www.elsevier.com/authors/permission-request-form (acesso em 7 de janeiro de 2022).

**Figura 3**
Via de citidina difosfato-colina (CDP-colina) para a síntese de PC. A fosfatidilcolina ou fosfocolina (PC) é formada a partir da colina na presença de colina quinase e ATP. Então, o PC leva à formação de CDP-colina com a ação da colina fosfatase citidiltransferase. A última etapa diz respeito à combinação de CDP-colina e diacilglicerídeos (DG) para formar PC.

**Figura 4**
Rota sintética de PE por descarboxilação de PS. PS com a ação de PS descarboxilase leva à síntese de PE nas mitocôndrias.

**Figura 7**
Vias de desacilação, reacilação e transacilação do DHA no cérebro. DHA: ácido docosahexaenóico; PLA: fosfolipase A; LPLAT: lisofosfolipídio acil transferase; LPEAT: lisofosfatidiletanolamina acil transferase; LPCAT: lisofosfatidilcolina aciltransferase; LPAAT: ácido lisofosfatídico aciltransferase; PSS₂: fosfatidilserina sintase 2; GPAT: glicerol-3-fosfato aciltransferase; AGPAT: 1-acilglicerol-3-fosfato-O-aciltransferase; DHA-DHAP: fosfato de di-hidroxiacetona transportando DHA; E-PT: etanolamina fosfotransferase (Criado com BioRender.com acessado em 7 de janeiro de 2022).

**Figura 8**
Principais espécies de fosfolipídios em cérebros de ratos. O teor de fosfolipídios em ácidos graxos mostrou que o PE tem o maior teor de PUFA (22:6n-3 e 20:4n-6) em comparação com PS e PC. Adaptado com permissão de Ref [39]. Copyright 2021, Springer Nature and Copyright Clearance Center. Mais detalhes sobre “Copyright and Licensing” estão disponíveis no seguinte link: https://support.springernature.com (acesso em 7 de janeiro de 2022).

**Figura 9**
Representação química de alguns lisofosfolipídios com porção DHA em *sn-2* posição. (**uma**) 1-liso,2-docosahexaenoil, glicerofosfocolina (Lyso-PC-DHA), (b) 1-liso,2-docosahexaenoil,glicerofosfatidiletanolamina (Liso-PE-DHA), (c) 1-liso,2-docosahexaenoil, glicerofosfatidilserina (Lyso-PS-DHA).

**Figura 10**
Mecanismos de passagem de PLs-DHA e Lyso-PLs-DHA em BBB. Mfsd2a: proteína 2 contendo domínio da superfamília facilitadora principal; CD 36: agrupamento de diferenciação 36; FATP: proteína de transporte de ácidos graxos; PLA: fosfolipase A; LPAT: lisofosfolipase acil transferase; DHA: ácido docosahexaenóico; LysoPLs-DHA: lisofosfolipídios que transportam DHA; PLs-DHA: fosfolipídios que transportam DHA; JAM: molécula de adesão juncional (criada com BioRender.com acessado em 7 de janeiro de 2022).

Referências

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1. Hachem M., Belkouch M., Van AL, Picq M., Bernoud-Hubac N., Lagarde M. Alvo do cérebro com ácido docosahexaenóico como terapia prospectiva para doenças neurodegenerativas e sua passagem pela barreira hematoencefálica. Bioquimia. 2020;170:203–211. doi: 10.1016/j.biochi.2020.01.013. – DOI – PubMed
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1. Hachem M., Nacir H., Picq M., Belkouch M., Bernoud-Hubac N., Winddust A., Meiller L., Sauvinet V., Feugier N., Lambert-Porcheron S., et al. Biodisponibilidade do ácido docosahexaenóico (DHA) em humanos após ingestão oral de triacilglicerol contendo DHA ou o fosfolipídio estruturado AceDoPC®. Nutrientes. 2020;12:251. doi: 10.3390/nu12010251. – DOI – PMC – PubMed
1. Lagarde M., Hachem M., Picq M., Guichardant M., Bernoud-Hubac N. AceDoPC, um fosfolipídio estruturado para atingir o cérebro com ácido docosahexaenóico. OCL. 2015;23:D102. doi: 10.1051/ocl/2015061. – DOI