Os PUFAs n-3 endógenos melhoram a doença hepática gordurosa não alcoólica por meio de crosstalk intestino-fígado mediado por FFAR4

O eixo intestino-fígado desempenha um papel fundamental no desenvolvimento e progressão da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA). Devido à complexidade e compreensão incompleta da interação entre o intestino e o fígado, os alvos terapêuticos eficazes são amplamente desconhecidos. Os receptores de ácidos graxos livres (FFARs) podem fazer a ponte entre o intestino e o fígado. O FFAR4 tem recebido considerável atenção devido ao seu importante papel no metabolismo lipídico. No entanto, o papel do FFAR4 nesta conversa cruzada na NAFLD permanece obscuro. Neste estudo, camundongos com alta endógena n-3 PUFAs, mas deficiência de FFAR4 foram gerados por cruzamento de camundongos nocaute Fat-1 e FFAR4. A deficiência de FFAR4 bloqueou os efeitos protetores da alta concentração endógena n-3 PUFAs na disfunção da barreira intestinal e esteatose hepática. Além disso, a deficiência de FFAR4 diminuiu a diversidade da microbiota intestinal e enriqueceu rikenela, Anaerotruncuse Enterococcuse reduzido Dubosiella, Ruminococcaceae UCG-010, Ruminococcaceae UCG-014, Coriobacteriaceae UCG-002, Faecalibaculum, Ruminococcaceae UCG-009e Akkermansia. Notavelmente, a deficiência de FFAR4 co-regulou a biossíntese de ácido pantotênico e CoA, o metabolismo de β-alanina e as vias de metabolismo de esfingolipídios no intestino e no fígado, potencialmente associadas ao agravamento da DHGNA. Juntos, os efeitos benéficos da n-3 PUFAs no intestino e no fígado foram mediados por FFAR4, fornecendo informações sobre o papel de FFAR4 no tratamento de NAFLD por meio do eixo intestino-fígado.