Cúrcuma

Os análogos sintéticos da curcumina modulam a função do transportador ABCG2 de cassete de ligação de ATP ligado à resistência a múltiplas drogas


A resistência a múltiplas drogas (MDR) causada pela superexpressão de transportadores de cassete de ligação de ATP (ABC) em células cancerosas é um grande obstáculo na quimioterapia do câncer. Estudos anteriores mostraram que a curcumina, um produto natural e um constituinte dietético da cúrcuma, inibe a função dos transportadores ABC relacionados com MDR, incluindo ABCB1, ABCC1 e especialmente ABCG2. No entanto, a biodisponibilidade limitada da curcumina impede seu uso para modulação da função desses transportadores no ambiente clínico. Neste estudo, investigamos os efeitos de 24 análogos de curcumina sintéticos com biodisponibilidade aumentada na função de transporte de ABCG2. A triagem dos 24 análogos sintéticos por meio de citometria de fluxo revelou que quatro dos análogos da curcumina (GO-Y030, GO-Y078, GO-Y168 e GO-Y172) inibiram significativamente o efluxo dos substratos ABCG2, mitoxantrona e feoforbídeo A , de células ABCG2-superexpressando K562 / proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP). As análises bioquímicas mostraram que GO-Y030, GO-Y078 e GO-Y172 estimularam a atividade ATPase de ABCG2 em concentrações nanomolares e inibiram a fotolmarcação de ABCG2 com iodoarilazidoprazosina, sugerindo que esses análogos interagem com os locais de ligação ao substrato de ABCG2. Além disso, quando usados ​​em ensaios de citotoxicidade, GO-Y030 e GO-Y078 melhoraram a sensibilidade do fármaco anticâncer, SN-38, em células K562 / BCRP. Tomados em conjunto, esses resultados sugerem que análogos sintéticos não tóxicos da curcumina com biodisponibilidade aumentada, especialmente GO-Y030 e GO-Y078, inibem a função de ABCG2 interagindo diretamente no local de ligação ao substrato. Esses análogos de curcumina sintéticos podem, portanto, ser desenvolvidos como moduladores potentes para superar a MDR mediada por ABCG2 em células cancerosas.



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