Os ácidos graxos n-3 de cadeia longa atenuam a proliferação oncogênica induzida por KRas alterando a composição proteolipídica da membrana plasmática em nanoescala

A sinalização Ras se origina de regiões compartimentadas em nanoescala transitórias da membrana plasmática compostas por proteínas e lipídios específicos. A composição lipídica altamente específica desses nanodomínios, denominados nanoclusters, facilita o recrutamento efetor e, portanto, influencia a transdução de sinal. Isso sugere que a composição proteolipídica do nanocluster Ras pode representar um novo alvo para futuras intervenções de quimioprevenção. Há evidências de que o consumo de óleo de peixe contendo ácidos graxos poliinsaturados n-3 de cadeia longa (n-3 PUFA), como o ácido eicosapentaenóico (EPA, 20: 5^{Δ5,8,11,14,17}) e ácido docosahexaenóico (DHA, 22: 6^{Δ4,7,10,13,16,19}) pode reduzir o risco de câncer de cólon em humanos, mas o mecanismo subjacente a esse efeito é desconhecido. Aqui, demonstramos que os PUFA n-3 dietéticos reduzem a segregação lateral de nanoclusters dependentes e independentes de colesterol, suprimindo as interações efetoras oncogênicas dependentes de ácido fosfatídico KRas, por meio de sua incorporação física em fosfolipídios da membrana plasmática. Isso resulta na atenuação da hiperproliferação colônica oncogênica conduzida por Ras em ambos Drosófila e modelos murinos. Estas descobertas demonstram as propriedades únicas dos PUFA n-3 dietéticos na formação de complexos proteolipídicos em nanoescala Ras e apóiam o papel emergente das terapias direcionadas à membrana plasmática.Significado: A influência dos ácidos graxos poliinsaturados n-3 de cadeia longa da dieta na organização em nanoescala da proteína da membrana plasmática e na sinalização KRas apóia o desenvolvimento de terapias direcionadas à membrana plasmática no câncer de cólon.Resumo gráfico: http://cancerres.aacrjournals.org/content/canres/78/14/3899/F1.large.jpg Cancer Res; 78 (14); 3899-912. © 2018 AACR.