O curcumol alivia a fibrose hepática induzindo necroptose mediada pelo estresse do retículo endoplasmático de células estreladas hepáticas através da via Sirt1/NICD

A fibrose hepática é um processo de resposta de reparo após lesão hepática crônica. Durante esse processo, as células estreladas hepáticas (HSCs) ativadas migrarão para o local da lesão e secretarão matriz extracelular (MEC) para produzir cicatrizes fibrosas. A eliminação de HSCs ativadas pode ser uma estratégia importante para o tratamento da fibrose hepática. O curcumol isolado de plantas do gênero Curcuma pode efetivamente induzir a apoptose de muitas células cancerígenas, mas ainda precisa ser esclarecido se ele pode eliminar as HSCs ativadas. No presente estudo, descobrimos que o efeito do curcumol no tratamento da fibrose hepática foi eliminar as HSCs ativadas induzindo a necroptose das HSCs. O silenciamento da proteína quinase 3 de interação com o receptor (RIP3) pode prejudicar a necroptose induzida pelo curcumol. Curiosamente, a disfunção celular induzida pelo estresse do retículo endoplasmático (RE) foi associada à morte celular induzida pelo curcumol. O inibidor de estresse do RE 4-PBA preveniu o estresse do RE induzido pelo curcumol e a necroptose. Provamos que o estresse do ER regulava a necroptose induzida por curcumol em HSCs através da Via de sinalização Sirtuin-1(Sirt1)/Notch. A desacetilação mediada por Sirt1 do domínio intracelular de Notch (NICD) levou à degradação de NICD, inibindo assim a via de sinalização Notch para aliviar a fibrose hepática. O knockdown específico de Sirt1 por HSCs em camundongos machos ICR exacerbou ainda mais o CCl₄fibrose hepática induzida. No geral, nosso estudo elucida o efeito antifibrótico do curcumol e revela o mecanismo subjacente entre o estresse do RE e a necroptose.