O ácido graxo poliinsaturado ômega-3 atenua a resposta inflamatória modulando a polarização da microglia por meio da desacetilação mediada por SIRT1 da via HMGB1 / NF-κB após lesão cerebral traumática experimental

Fundo: A polarização microglial e a resposta neuroinflamatória subsequente são fatores que contribuem para a lesão secundária induzida por traumatismo cranioencefálico (TCE). A caixa de grupo 1 de alta mobilidade (HMGB1) medeia a ativação da via NF-κB e é considerada fundamental na resposta neuroinflamatória tardia. A ativação da via HMGB1 / NF-κB está intimamente relacionada à acetilação do HMGB1, que é regulada pela família de proteínas sirtuína (SIRT). Os ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 (ω-3 PUFA) são conhecidos por terem efeitos antioxidantes e antiinflamatórios. Demonstramos anteriormente que ω-3 PUFA inibiu a ativação microglial induzida por TBI e a resposta neuroinflamatória subsequente, regulando a via de sinalização HMGB1 / NF-κB. No entanto, nenhum estudo elucidou se ω-3 PUFA afeta a via HMGB1 / NF-κB em uma desacetilação de HMGB1 de forma SIRT1 dependente, regulando assim a polarização microglial e a resposta neuroinflamatória subsequente.

Métodos: O modelo Feeney DM TBI foi adotado para induzir lesão cerebral em ratos. Escores de gravidade neurológica modificados, teste de rotarod, conteúdo de água do cérebro e coloração de Nissl foram empregados para determinar os efeitos neuroprotetores da suplementação de ω-3 com PUFA. Avaliação da polarização da microglia e marcadores pró-inflamatórios, como fator de necrose tumoral (TNF) -α, interleucina (IL) -1β, IL-6 e HMGB1, foram usados ​​para avaliar as respostas neuroinflamatórias e os efeitos antiinflamatórios de ω -3 Suplementação de PUFA. A coloração imunofluorescente e a análise de western blot foram usadas para detectar a translocação nuclear de HMGB1, secreção e ativação da via de sinalização de HMGB1 / NF-κB para avaliar os efeitos da suplementação de PUFA ω-3. O impacto da atividade da desacetilase de SIRT1 na acetilação de HMGB1 e a interação entre HMGB1 e SIRT1 foram avaliados para avaliar os efeitos antiinflamatórios de PUFAs ω-3 e também se esses efeitos eram dependentes de um eixo SIRT1-HMGB1 / NF-κB para ganhar mais informações sobre os mecanismos subjacentes ao desenvolvimento da resposta neuroinflamatória após o TCE.

Resultados: Os resultados de nosso estudo mostraram que a suplementação de ω-3 PUFA promoveu uma mudança do fenótipo M1 microglial para o fenótipo M2 microglial e inibiu a ativação microglial, reduzindo assim os fatores inflamatórios induzidos por TBI. Além disso, a regulação negativa mediada por PUFA ω-3 da acetilação de HMGB1 e sua secreção extracelular foi encontrada provavelmente devido ao aumento da atividade de SIRT1. Também descobrimos que o tratamento com ω-3 PUFA inibiu a acetilação de HMGB1 e induziu interações diretas entre SIRT1 e HMGB1 por meio da elevação da atividade de SIRT1 após TBI. Esses eventos levam à inibição da translocação nucleocitoplasmática de HMGB1 / secreção extracelular e redução da ativação mediada por HMGB1 da via de NF-κB após ativação microglial induzida por TBI, inibindo assim a resposta inflamatória subsequente.

Conclusões: Os resultados deste estudo sugerem que a suplementação de ω-3 PUFA atenua a resposta inflamatória modulando a polarização microglial por meio da desacetilação mediada por SIRT1 da via HMGB1 / NF-κB, levando a efeitos neuroprotetores após lesão cerebral traumática experimental.