Saúde

Milhares de raras mutações genéticas relacionadas ao câncer são encontradas


Pesquisa inovadora, publicada em Biologia Computacional PLOS nesta semana, explica como milhares de “mutações genéticas anteriormente ignoradas” podem contribuir para o crescimento de tumores malignos. Usando uma nova abordagem estatística, os cientistas encontram novos padrões nas proteínas.

O câncer começa quando uma mutação genética produz crescimento celular anormal. Essas variantes somáticas – que são alterações no DNA que ocorrem após o nascimento – podem eventualmente desencadear o crescimento de um tumor.

Intervenções farmacêuticas modernas foram projetadas para explorar nosso conhecimento de certas mutações relacionadas ao câncer; eles têm como alvo proteínas que são alteradas devido às mutações nos genes que os codificam.

Até o momento, apenas um pequeno número dessas importantes mutações causadoras de câncer foram identificadas.

Embora estudos que utilizem um grande número de participantes tenham identificado mutações estatisticamente significativas, mesmo variantes somáticas consideradas importantes fatores de câncer aparecem em frequências relativamente baixas.

Da mesma forma, muitas outras mutações foram observadas que não atingem um nível suficientemente confiável de significância estatística.

Um grupo de pesquisadores da Universidade de Maryland, em College Park, liderado por Thomas Peterson, usou um novo método de análise estatística para abordar essa lacuna em nosso conhecimento e examinar mutações similares espalhadas pelo genoma.

Usando dados genéticos, eles alvejaram mutações similares “compartilhadas por famílias de proteínas relacionadas”, examinando especificamente mutações em subcomponentes de proteínas conhecidas como domínios proteicos.

Os domínios proteicos são unidades distintas dentro das proteínas – cada domínio realiza funções específicas independentemente dos outros domínios que compõem a mesma proteína. As proteínas, mesmo que sejam codificadas por genes diferentes e desempenhem papéis fisiológicos completamente diferentes, podem compartilhar domínios de proteínas comuns.

A equipe de pesquisa utilizou o conhecimento existente sobre a função e a estrutura do domínio proteico para identificar regiões nos domínios em que as mutações podem ter maior probabilidade de ocorrer em tumores. Seu trabalho utiliza as grandes faixas de dados produzidos por pesquisas genéticas anteriores. Como escrevem os autores do estudo, “aproveitamos décadas de importantes descobertas da genômica estrutural”.

Em outras palavras, em vez de se concentrar em mutações em regiões únicas de genes específicos, a equipe se concentrou em mutações que ocorreram em regiões semelhantes entre famílias de proteínas.

Ao todo, eles coletaram dados sobre variantes somáticas de 5.848 pacientes no Atlas do Genoma do Câncer, que incluíram pacientes com 20 tipos diferentes de câncer.

Usando essa nova abordagem, a equipe descobriu milhares de mutações tumorais raras que ocorrem no “mesmo local de domínio que as mutações encontradas em outras proteínas de outros tumores”. Isso implica que eles estão envolvidos no câncer.

Talvez apenas dois pacientes tenham uma mutação em uma proteína específica, mas quando você percebe que ela está exatamente na mesma posição no domínio das mutações em outras proteínas em pacientes com câncer, você percebe que é importante investigar essas duas mutações. ”

Maricel Kann, autor sênior

Os autores se referem a esses domínios proteicos que provavelmente incluem mutações causadoras de câncer como “oncodomains”. Compreender mais sobre oncodomains pode eventualmente levar a melhores tratamentos contra o câncer. Como explica Kann: “Como os domínios são os mesmos em muitas proteínas, é possível que um único tratamento possa combater os cânceres causados ​​por um amplo espectro de proteínas mutadas”.

Embora este trabalho represente o primeiro passo em uma nova direção, é um primeiro passo significativo que promete melhorar o tratamento do câncer a longo prazo. Investigar a base genética do câncer de um ponto de vista diferente dá a outros pesquisadores um novo ângulo para abordar o problema.

Os autores concluem: “A determinação de quais variantes são mais importantes para a tumorigênese ajudará a elucidar os mecanismos que conduzem à progressão do tumor e, em última análise, poderia fornecer um novo conjunto de alvos de medicamentos para famílias de genes que exibem variação semelhante nos níveis estrutural e funcional”.

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