Melatonina como uma terapia potencial para sepse: um estudo de escalonamento de dose de fase I e um modelo de sangue total ex vivo em condições de sepse

A sepse é uma resposta inflamatória maciça mediada por infecção, caracterizada por estresse oxidativo, liberação de citocinas e disfunção mitocondrial. A melatonina se acumula na mitocôndria e tanto ela quanto seus metabólitos têm atividades antioxidantes e antiinflamatórias potentes e podem ser úteis na sepse. Realizamos um estudo de escalonamento de dose de fase I em voluntários saudáveis ​​para avaliar a tolerabilidade e farmacocinética de doses orais de 20, 30, 50 e 100 mg de melatonina. Além disso, desenvolvemos um modelo de sangue total ex vivo sob condições que simulam sepse para determinar a bioatividade da melatonina e do principal metabólito 6-hidroximelatonina em concentrações relevantes. Para o ensaio de fase I, a melatonina oral foi administrada a cinco indivíduos em cada coorte de dose (n = 20). Sangue e urina foram coletados para dosagem de melatonina e 6-hidroximelatonina, e os sintomas e medidas fisiológicas foram avaliados. Escalas de sono validadas foram concluídas. Não foram observados efeitos adversos após a melatonina oral, exceto sonolência transitória leve, sem efeitos nos padrões de sono, e nenhum sintoma foi relatado. A melatonina foi rapidamente eliminada em todas as doses com uma mediana [range] meia-vida de eliminação de 51,7 [29.5-63.2] min em todas as doses. Houve uma variabilidade considerável nos níveis máximos de melatonina dentro de cada coorte de dose, mas os níveis de sulfato de 6-hidroximelatonina foram menos variáveis ​​e permaneceram estáveis ​​por várias horas. Para o estudo ex vivo, o sangue de 20 voluntários foi tratado com lipopolissacarídeo e peptidoglicano mais uma gama de concentrações de melatonina / 6-hidroximelatonina. Tanto a melatonina quanto a 6-hidroximelatonina tiveram efeitos benéficos na disfunção mitocondrial induzida por sepse, estresse oxidativo e respostas de citocinas em concentrações semelhantes às alcançadas in vivo.