‘Inseticida natural’ mata células avançadas de câncer de próstata
Uma das características do câncer de próstata avançado é um gene supressor de tumor PTEN com defeito. Agora, após a triagem de compostos para o seu efeito nas células sem PTEN, os cientistas descobriram que um inseticida natural chamado deguelin pode matar essas células, interrompendo o fornecimento de energia.
Deguelin pertence a uma classe de medicamentos conhecidos como inibidores mitocondriais. Os medicamentos bloqueiam a ação das mitocôndrias.
As mitocôndrias são os minúsculos compartimentos internos das células que convertem a glicose na célula em moléculas de trifosfato de adenosina (ATP), que servem como unidades de energia para alimentar os vários trabalhos da célula.
Cientistas do Cold Spring Harbor Laboratory, em Nova York, descobriram que o tratamento de células sem PTEN com alguns tipos de inibidores mitocondriais faz com que as células usem glicose de seu ambiente para produzir ATP e depois transportem-na para suas mitocôndrias para preservá-las.
É como se as células sem PTEN, explica o líder do estudo Lloyd Trotman, professor do Cold Spring Harbor Laboratory, fossem levadas a “consumir grandes quantidades de glicose” para ajudar suas mitocôndrias a sobreviver. Eles fazem isso até o ponto em que ficam sem combustível e morrem.
Os pesquisadores descrevem seu trabalho – que incluiu o uso de um modelo genético de câncer de próstata metastático, desenvolvido pelo grupo do professor Trotman – em um artigo agora publicado na revista Relatórios de células.
Eles sugerem que suas descobertas mostram que, na dose certa, certos inibidores mitocondriais como a deguelin – e outro que eles identificaram chamado rotenona – podem matar células cancerígenas da próstata sem danificar células saudáveis.
No entanto, eles também observam que o momento e as condições precisam ser corretos – por exemplo, o medicamento não funcionaria se os níveis de glicose estivessem altos.
“A esperança é”, explica o Prof. Trotman, “que a administração cuidadosa dessas drogas possa gerar uma janela muito melhor de mortes seletivas”.
Após o câncer de pele, o câncer de próstata é o câncer mais comum nos homens nos Estados Unidos, onde, em 2017, cerca de 161.360 pessoas descobriram que tinham a doença.
Na grande maioria dos casos, o câncer de próstata é diagnosticado antes que a doença comece a se espalhar. Enquanto o câncer está nesse estado localizado, é muito mais fácil tratar e a taxa de sobrevida em cinco anos é próxima de 100%.
No entanto, uma vez que o câncer se torna metastático, ou seja, se espalha e cria novos tumores em outras partes do corpo, fica muito mais difícil de tratar.
Para homens diagnosticados com câncer de próstata metastático ou avançado, a taxa média de sobrevida em 5 anos é de 29%.
Em seu estudo, os autores observam que uma “marca registrada do câncer de próstata avançado” é que dois genes supressores de tumores – PTEN e p53 – não funcionam corretamente porque são mutados.
Quando os genes supressores de tumores funcionam corretamente, eles “desaceleram a divisão celular”, reparam o DNA quebrado e acionam a morte celular programada.
Os genes supressores de tumores defeituosos, por outro lado, deixam de desempenhar essas funções e dão origem a células defeituosas que podem crescer incontrolavelmente e causar câncer.
O professor Trotman e colegas sugerem que, dos 3 milhões de homens nos EUA que têm câncer de próstata, “aproximadamente 100.000 têm câncer com co-mutação de [PTEN and p53]. ”
Isso os levou a procurar drogas que funcionassem especificamente contra o câncer de próstata portador de PTEN e p53 mutados.
No entanto, como “vários estudos” mostraram que a perda apenas da p53 não causa câncer de próstata, eles decidiram se concentrar no PTEN.
Os pesquisadores começaram o estudo executando uma série de experimentos usando células com e sem PTEN.
Eles descobriram que a deguelina tinha capacidade para matar os dois tipos de células, mas a dose necessária para matar células com PTEN (o modelo normal de células) era 500 vezes maior que a dose necessária para matar células sem PTEN (modelo de células cancerígenas).
Eles também descobriram que a droga teve um efeito muito mais forte nas células sem PTEN porque suas mitocôndrias estavam consumindo ATP “em vez de produzi-lo”.
“Esse é exatamente o oposto”, diz o professor Trotman, “do que as mitocôndrias deveriam estar fazendo. As mitocôndrias devem gerar ATP para o resto da célula. ”
Finalmente, quando eles testaram o deguelin em seu modelo de rato com câncer de próstata metastático “letal”, os pesquisadores descobriram que ele interrompeu o progresso do câncer.
Os pesquisadores sugerem que a “vulnerabilidade” que suas descobertas identificaram nas células com deficiência de PTEN pode pavimentar o caminho para o “direcionamento altamente seletivo do câncer de próstata incurável” usando inibidores mitocondriais.
A metformina, o medicamento amplamente prescrito para diabetes, também é um inibidor mitocondrial e já está sendo testado em ensaios clínicos como tratamento anti-câncer.
Os autores observam que, no caso do câncer de próstata, o tratamento com metformina parece reduzir as mortes por doenças, mas não a incidência.
“Isso sugere”, eles acrescentam, “que a metformina pode ter como alvo preferencial agressivo [prostate cancer], “E atualmente há tentativas de descobrir isso. Eles propõem que suas novas descobertas “contribuam para esses esforços”.
No entanto, eles observam que seu estudo também sugere que uma das condições necessárias para que os inibidores mitocondriais tenham poder de “matança seletiva máxima” é o “esgotamento dos suprimentos de glicose nas células tumorais”.
Isso indicaria a necessidade de um cenário de tratamento oposto ao do diabetes, no qual a metformina é tomada logo após uma refeição, quando os níveis de glicose no sangue estão altos.
Os autores concluem:
“Nossos resultados sugerem que uma maior seletividade pode ser alcançada se os medicamentos forem administrados quando os níveis de glicose no sangue estiverem baixos”.
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