Inibição da via de sinalização do NF-κB pelo análogo da curcumina, 3,5-Bis (2-piridinilmetilideno) -4-piperidona (EF31): propriedades antiinflamatórias e anticâncer

O fator nuclear kappa B (NF-κB) é uma molécula sinalizadora chave na elaboração da resposta inflamatória. Os dados indicam que a curcumina, um ingrediente natural da cúrcuma com especiarias ao curry, atua como um inibidor de NF-κB e exibe propriedades antiinflamatórias e anticâncer. Análogos de curcumina com atividade aumentada em NF-κB e outras vias de sinalização inflamatória foram desenvolvidos incluindo o composto monocetônico sintético 3,5-Bis (2-fluorobenzilideno) -4-piperidona (EF24). 3,5-Bis (2-piridinilmetilideno) -4-piperidona (EF31) é um análogo da curcumina estruturalmente relacionado, cuja potência para a inibição de NF-κB ainda não foi determinada. Para examinar a atividade de EF31 em comparação com EF24 e curcumina, macrófagos RAW264.7 de camundongo foram tratados com EF31, EF24, curcumina (1-100 μM) ou veículo (DMSO 1%) por 1h. A atividade da via NF-κB foi avaliada após o tratamento com lipopolissacarídeo (LPS) (1 μg / mL). EF31 (IC (50) ~ 5 μM) exibiu inibição significativamente mais potente da ligação ao DNA de NF-κB induzida por LPS em comparação com EF24 (IC (50) ~ 35 μM) e curcumina (IC (50)> 50 μM). Além disso, EF31 exibiu maior inibição da translocação nuclear de NF-κB, bem como a indução de mediadores inflamatórios a jusante, incluindo mRNA de citocina pró-inflamatória e proteína (fator de necrose tumoral-α, interleucina-1β e interleucina-6). Em relação ao mecanismo desses efeitos no NF-κB, EF31 (IC (50) ~ 1,92 μM) exibiu inibição significativamente maior da IκB quinase β em comparação com EF24 (IC (50) ~ 131 μM). Finalmente, EF31 demonstrou toxicidade potente em linhas de células de câncer dependentes de NF-κB, embora tenha toxicidade mínima e reversível em macrófagos RAW264.7. Esses dados indicam que EF31 é um inibidor mais potente da atividade de NF-κB do que EF24 ou curcumina, embora exibindo atividades antiinflamatórias e anticâncer. Assim, EF31 representa um análogo de curcumina promissor para desenvolvimento terapêutico posterior.