Indução e bloqueio simultâneos da autofagia por um único agente

Além da morte celular, a autofagia e a senescência celular são os principais desfechos do tratamento anticâncer. Demonstramos que o heterodímero C10 de tacrina-melatonina, um potente fármaco anti-doença de Alzheimer, tem um efeito antiproliferativo nas células de câncer de mama MCF-7. A principal resposta celular a um tratamento de 24 horas com C10 foi o aumento da autofagia acompanhado pela inibição das vias mTOR e AKT. Marcadores de autofagia significativamente aumentados, como vesículas positivas para LC3B e ATG16L, confirmaram a indução de autofagia por C10. No entanto, a análise do fluxo autofágico usando o construto mCherry-GFP-LC3B revelou a inibição da autofagia por C10 no estágio final. Além disso, a microscopia eletrônica e a análise da co-localização das proteínas LC3B e LAMP-1 forneceram evidências de fusão autofagossomo-lisossoma com inibição concomitante da função de degradação autolisossômica. Após tratamento transitório com IC₅₀ dose de C10 seguida de cultura de células sem a droga, 20% das células MCF-7 apresentaram marcadores de senescência. Por outro lado, o tratamento celular permanente com C10 resultou em morte celular massiva no 5º ou 6º dia. Recentemente, uma abordagem pela qual a autofagia é induzida por um composto e simultaneamente bloqueada pelo uso de outro foi proposta como uma nova estratégia anticâncer. Demonstramos que o mesmo efeito pode ser alcançado usando um único agente, C10. Nossas descobertas oferecem uma estratégia nova e promissora para o tratamento anticâncer.