Gene comum explica por que alguns medicamentos falham
Novas descobertas sobre uma variante genética específica podem ajudar a explicar por que alguns medicamentos da doença de Alzheimer funcionam em certas pessoas, mas podem falhar em outras. As descobertas pedem uma abordagem mais personalizada ao teste de drogas.
No início deste ano, um estudo liderado pelo Dr. Kinga Szigeti, Ph.D., diretor do Centro de Doenças e Memória de Alzheimer da Universidade de Buffalo, NY, encontrou um gene chave que ajudou a explicar por que alguns medicamentos para o mal de Alzheimer eram mostrados promessa em modelos animais, mas falhou em humanos.
O gene é chamado CHRFAM7A e é específico para humanos, embora apenas 75% das pessoas o possuam. É o chamado gene de fusão – ou seja, uma fusão entre um gene que codifica um receptor para o neurotransmissor acetilcolina e um tipo de enzima chamada quinase.
A acetilcolina desempenha um papel fundamental na memória e na aprendizagem, e os pesquisadores há muito a associam ao desenvolvimento da doença de Alzheimer.
O gene de fusão CHRFAM7A codifica o “[alpha]Receptor nicotínico de acetilcolina 7 ”, mas como o faz apenas em humanos, os medicamentos direcionados ao receptor alfa-7 provaram ser bem-sucedidos em modelos animais pré-clínicos, mas não em humanos.
O estudo anterior realizado pela Dra. Szigeti e sua equipe mostrou que o CHRFAM7A tem um efeito modulador na absorção da proteína beta-amilóide, que é uma marca registrada da doença de Alzheimer. No entanto, este estudo anterior foi realizado em culturas de tecidos.
No estudo recente, Szigeti e sua equipe analisaram como esse gene afeta a eficácia do medicamento em humanos.
Os pesquisadores apresentaram suas descobertas no Conferência Internacional da Associação de Alzheimer, que ocorreu em Los Angeles, CA.
Dr. Szigeti explica que o gene CHRFAM7A está presente em duas variantes: uma funcional e uma que não é traduzida em uma proteína. “Isso divide a população de 1 a 3 entre não transportadoras e transportadoras”, diz o pesquisador.
Ela também explica que 3 dos 4 medicamentos da doença de Alzheimer que estão disponíveis agora têm como alvo todos os receptores de acetilcolina.
No entanto, medicamentos que visariam especificamente o receptor de acetilcolina alfa-7 até agora falharam em seres humanos.
“Como esse gene de fusão humano não estava presente nos modelos animais e nos sistemas de rastreamento usados para identificar drogas, 75% dos pacientes de Alzheimer que carregam esse gene têm menor probabilidade de se beneficiar e, portanto, estão em desvantagem. ”
Dr. Kinga Szigeti
“Isso pode explicar a lacuna na tradução”, continua ela.
“Com este estudo, comparamos o efeito dos inibidores da colinesterase em pacientes que carregavam ou não o gene”, diz Szigeti.
A equipe utilizou dados de um estudo de coorte de 10 anos realizado pelo Research and Care Consortium do Texas Alzheimer, que envolveu 345 pessoas com Alzheimer.
“Pessoas que não têm o [CHRFAM7A] o gene responde melhor aos medicamentos disponíveis agora ”, relata o Dr. Szigeti. “Nosso trabalho confirma que o Alpha 7 é um alvo muito importante para o tratamento da doença de Alzheimer, mas o modelo certo – um modelo humano – deve ser usado ao testar novos medicamentos”, acrescenta ela.
Em outras palavras, um medicamento pode funcionar bem para 25% das pessoas com Alzheimer, mas falha nos 75% restantes e vice-versa. Isso sugere que é necessária uma abordagem mais personalizada no tratamento da doença de Alzheimer e na triagem de possíveis novos medicamentos.
“Esta pesquisa fornece prova de conceito de que, como diferentes mecanismos estão em ação na doença de Alzheimer em diferentes pacientes, precisamos desenvolver tratamentos mais personalizados que se mostrem mais eficazes em indivíduos. ”
Dr. Kinga Szigeti
Os pesquisadores enfatizam o fato de que o estudo é apenas uma prova de conceito com suas próprias limitações e que os pesquisadores precisam realizar estudos randomizados, duplo-cegos, para confirmar os resultados.
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