Farmacoterapias para distúrbios do sono na doença de Alzheimer

Fundo: Os distúrbios do sono, incluindo redução do tempo de sono noturno, fragmentação do sono, perambulação noturna e sonolência diurna são problemas clínicos comuns na demência devido à doença de Alzheimer (DA) e estão associados a sofrimento significativo do cuidador, aumento dos custos de saúde e institucionalização. O tratamento medicamentoso é freqüentemente procurado para aliviar esses problemas, mas há incerteza significativa sobre a eficácia e os efeitos adversos dos vários medicamentos hipnóticos nessa população vulnerável.

Objetivos. Para avaliar os efeitos, incluindo efeitos adversos comuns, de qualquer tratamento medicamentoso versus placebo para distúrbios do sono em pessoas com doença de Alzheimer, por meio da identificação e análise de todos os ensaios clínicos randomizados (RCTs) relevantes.

Métodos de pesquisa: Pesquisamos o ALOIS (www.medicine.ox.ac.uk/alois), o Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group’s Register, em 31 de março de 2013, usando os termos: sono, insônia, circadiano, hipersonia, parassônia, sonolência, “resto atividade “, pôr do sol.

Critério de seleção: Incluímos RCTs que compararam um medicamento com placebo e que tinham o objetivo principal de melhorar o sono em pessoas com doença de Alzheimer que tinham um distúrbio do sono identificado no início do estudo. Os ensaios também podem incluir intervenções não farmacológicas, desde que os grupos de drogas e placebo tenham a mesma exposição a eles.

Coleta e análise de dados: Dois autores trabalhando independentemente extraíram dados sobre o desenho do estudo, risco de viés e resultados dos relatórios de estudo incluídos. Informações adicionais foram obtidas dos autores do estudo, quando necessário. Usamos a diferença média como a medida do efeito do tratamento e, quando possível, os resultados sintetizados usando um modelo de efeito fixo.

Resultados principais: Encontramos RCTs elegíveis para inclusão de três medicamentos: melatonina (209 participantes, três estudos, mas apenas dois produziram dados adequados para meta-análise), trazodona (30 participantes, um estudo) e ramelteon (74 participantes, um estudo, sem pares publicação revisada, informações muito limitadas disponíveis). Os estudos de melatonina e trazodona foram de pessoas com DA moderada a grave; o estudo ramelteon foi de pessoas com DA leve a moderada. Em todos os estudos, os participantes tiveram uma variedade de problemas comuns de sono. Todos os resultados primários do sono foram medidos usando actigrafia. Em um estudo de melatonina, o tratamento com drogas foi combinado com terapia de luz brilhante matinal. Apenas dois estudos fizeram uma avaliação sistemática dos efeitos adversos. No geral, os estudos publicados apresentavam baixo risco de viés, embora houvesse áreas de relato incompleto e alguns problemas com atrito de participantes, relacionados em grande parte à baixa tolerância da actigrafia e dificuldades técnicas. O risco de viés no estudo ramelteon não estava claro devido a relatórios incompletos. Não encontramos evidências de que a melatonina, de liberação imediata ou lenta, melhorou qualquer resultado importante do sono em pacientes com DA. Fomos capazes de sintetizar dados para dois resultados de sono: tempo total de sono noturno (MD 10,68 minutos, IC 95% -16,22 a 37,59, dois estudos) e a proporção do sono diurno para o sono noturno (MD -0,13, 95% CI -0,29 a 0,03, dois estudos). Outros resultados foram relatados em estudos individuais. Não encontramos nenhuma diferença entre os grupos intervenção e controle para a eficiência do sono, tempo acordado após o início do sono ou número de despertares noturnos, nem na cognição ou desempenho das atividades de vida diária (AVDs). Nenhum efeito adverso sério da melatonina foi relatado nos estudos incluídos. O trazodona 50 mg administrado à noite por duas semanas melhorou significativamente o tempo total de sono noturno (MD 42,46 minutos, IC de 95% 0,9 a 84,0, um estudo) e a eficiência do sono (MD 8,53, IC 95% 1,9 a 15,1, um estudo), mas não havia nenhuma evidência clara de qualquer efeito na quantidade de tempo gasto acordado após o início do sono (MD -20,41, IC 95% -60,4 a 19,6, um estudo) ou o número de despertares noturnos (MD -3,71, IC 95% -8,2 a 0,8, um estudo). Nenhum efeito foi observado no sono diurno, nem na cognição ou nas AVDs. Nenhum efeito adverso sério foi relatado. Os resultados de um estudo de fase 2 investigando 8 mg de ramelteon administrado à noite estavam disponíveis em forma de resumo na sinopse de um patrocinador. Ramelteon não teve efeito no tempo total de sono noturno em uma semana (desfecho primário) ou oito semanas (final do tratamento). A sinopse relatou poucas diferenças significativas em relação ao placebo para quaisquer resultados de sono, comportamentais ou cognitivos; nenhum parecia ter significado clínico. Não houve efeitos adversos graves do ramelteon.

Conclusões dos autores: Descobrimos uma nítida falta de evidências para ajudar a orientar o tratamento medicamentoso dos problemas do sono na DA. Em particular, não encontramos ensaios clínicos randomizados de muitos medicamentos amplamente prescritos para problemas de sono na DA, incluindo os hipnóticos benzodiazepínicos e não benzodiazepínicos, embora haja uma incerteza considerável sobre o equilíbrio dos benefícios e riscos associados a esses tratamentos comuns. Dos estudos que identificamos para esta revisão, não encontramos evidências de que a melatonina seja benéfica para pacientes com DA com demência moderada a grave e problemas de sono. Há algumas evidências para apoiar o uso de uma dose baixa (50 mg) de trazodona, embora um estudo maior seja necessário para permitir que uma conclusão mais definitiva seja alcançada sobre o equilíbrio entre riscos e benefícios. Não houve evidência de qualquer efeito do ramelteon no sono em pacientes com demência leve a moderada devido à DA. Esta é uma área com grande necessidade de ensaios pragmáticos, particularmente daqueles medicamentos de uso clínico comum para problemas de sono na DA. A avaliação sistemática dos efeitos adversos é essencial.