Excreção de efluxo de bisdemetoxicurcumina-O-glicuronídeo em células HeLa com superexpressão de UGT1A1: Identificação de proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) e proteínas 1 associadas à resistência a múltiplas drogas (MRP1) como os transportadores de glicuronídeo

A bisdemetoxicurcumina (BDMC) foi um curcuminóide natural com muitas bioatividades presentes na cúrcuma (Curcuma longa L.). No entanto, os mecanismos de disposição de BDMC via metabolismo da uridina 5′-difosfo-glucuronosiltransferase (UGT) ainda permanecem obscuros. Portanto, nosso objetivo foi determinar os transportadores de efluxo potenciais para a excreção de BDMC-O-glicuronídeo. Aqui, os ensaios de inibição química (Ko143, MK571, dipiridamol e leucotrieno C4) e experimentos de inibição biológica, incluindo o knock-down estável da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), transportadores de proteínas associadas à resistência a múltiplas drogas (MRPs) foram realizados em uma célula HeLa linha estavelmente superexpressando UGT1A1 estabelecido anteriormente. Os resultados indicaram que Ko143 (5 e 20 μM) causou uma redução acentuada na taxa de excreção (18,4-55,6%) e elevação de BDMC-O-glucuronídeo intracelular (28,8-48,1%), enquanto MK-571 (5 e 20 μM) resultou em uma diminuição significativa na taxa de excreção (6,2-61,6%) e aumento de BDMC-O-glucuronídeo intracelular (máximo 27,1-32,6%). Além disso, o silenciamento do transportador de BCRP mediado por shRNA levou a uma redução acentuada na taxa de excreção (21,1-36,9%) e uma elevação óbvia de glucuronídeo intracelular (24,9%). Resultados semelhantes foram observados quando MRP1 foi parcialmente silenciado. Além disso, o silenciamento de MRP3 e MRP4 não exibiu alterações óbvias na taxa de excreção e nos níveis intracelulares de glicuronídeo. Em conclusão, os resultados de inibição química e silenciamento de genes indicaram que o BDMC-O-glicosídeo gerado foi excretado principalmente pelos transportadores BCRP e MRP1. © 2018 BioFactors, 44 (6): 558-569, 2018.