Estudos tridimensionais quantitativos da relação estrutura-atividade em ligantes do receptor de melatonina MT1 e MT2 selecionados: requisitos para seletividade de subtipo e modulação de atividade intrínseca


A abordagem de análise de campo molecular comparativo da relação estrutura-atividade tridimensional quantitativa (3D-QSAR CoMFA) foi aplicada a algumas classes de ligantes de receptor de membrana de melatonina (MLT), com o objetivo principal de explorar a correlação entre suas características estéricas e MT (2 ) – antagonismo seletivo. Os dados de ligação obtidos a partir dos subtipos de receptor MT (1) e MT (2) clonados foram usados ​​para desenvolver modelos 3D-QSAR para agonistas e antagonistas nos dois subtipos de receptor, procurando os requisitos estruturais para seletividade do subtipo de receptor. Em particular, sobrepusemos os compostos que apresentam atividade antagonista, ou atividade intrínseca muito baixa no teste GTPgammaS, seguindo a hipótese de que a ocupação de uma bolsa adicional posicionada fora do plano de MLT é um dos principais determinantes para seletividade MT (2) ; os modelos estatísticos obtidos confirmaram esta hipótese. Os estudos da relação estrutura-atividade intrínseca, aplicados a um conjunto de compostos testados homogeneamente, permitiram a identificação das características estruturais cuja modulação desloca o comportamento do agonista para o do antagonista. A bolsa fora do plano da MLT foi identificada como uma das principais características para a obtenção de antagonistas MT (2) seletivos. A confiabilidade de nossos modelos estatísticos foi ainda confirmada pela previsão correta do comportamento farmacológico de alguns derivados de melatonina N-substituídos, que foram preparados e testados em subtipos de receptores clonados.



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