Estudo ajuda a desvendar a causa da morte de células cerebrais
A demência surge como resultado da morte de células cerebrais, o que pode levar a um declínio no aprendizado, na memória e em outras funções cognitivas, mas não está claro exatamente o que desencadeia esse processo. Agora, um novo estudo ajuda a lançar alguma luz.
Os pesquisadores descobriram que a falta de um gene chamado histona desmetilase 1 específica de lisina (LSD1) desencadeia a morte de células cerebrais, levando a anormalidades cognitivas comparáveis àquelas observadas em pessoas com doença de Alzheimer e demência frontotemporal (DFT).
O co-autor do estudo, David Katz, Ph.D., e colegas relataram recentemente suas descobertas na revista Comunicações da natureza.
A doença de Alzheimer é a forma mais comum de demência, representando cerca de 60 a 80% dos casos. Cerca de 5,5 milhões de adultos nos Estados Unidos têm a doença, dos quais 5,3 milhões têm 65 anos ou mais.
Na doença de Alzheimer, a morte de células cerebrais foi parcialmente atribuída a uma proteína chamada tau. Essa proteína pode formar “emaranhados” que interferem no sistema de transporte das células nervosas, impedindo-as de receber os nutrientes de que precisam para sobreviver.
A DFT é uma forma mais rara de demência caracterizada pela perda de células nervosas nos lobos frontais do cérebro. Isso pode levar a alterações de personalidade e problemas de mobilidade, além de problemas nas habilidades de linguagem, fala e escrita.
Estima-se que cerca de 50.000 a 60.000 pessoas nos EUA estejam vivendo com uma das duas formas principais de DFT: variante de comportamento demência frontotemporal ou afasia progressiva primária.
Como na doença de Alzheimer, a perda de células nervosas no DFT foi atribuída, em parte, ao acúmulo de tau. A condição também foi associada ao acúmulo de uma proteína chamada TDP43.
A nova pesquisa do Dr. Katz e colegas promove nossa compreensão dos mecanismos subjacentes à morte das células nervosas na doença de Alzheimer e na DFT, depois de descobrir um papel crucial para o LSD1, também conhecido como KDM1A.
Para o estudo, a equipe excluiu o gene LSD1 em camundongos adultos. Seu objetivo inicial era determinar se o gene está ou não envolvido na geração de espermatozóides, após um estudo anterior que eles revelaram que o LSD1 é importante no desenvolvimento embrionário inicial.
A pesquisa deles tomou outra direção. A equipe descobriu que a exclusão do LSD1 nos roedores desencadeou a morte das células nervosas no hipocampo e no córtex cerebral de seus cérebros, o que levou a paralisia e déficits no aprendizado e na memória.
Em uma investigação mais aprofundada, os pesquisadores descobriram que a atividade gênica no cérebro desses camundongos estava associada a alterações no metabolismo celular, sinalização celular e inflamação semelhantes às observadas no cérebro de indivíduos com doença de Alzheimer e DFT.
Curiosamente, no entanto, os camundongos deficientes em LSD1 não mostraram sinais de tau ou acúmulo de TDP43 em seus cérebros.
“Nestes camundongos”, observa Katz, “estamos pulando as proteínas agregadas, que geralmente são consideradas os gatilhos da demência, e indo diretamente para os efeitos posteriores”.
Em seguida, os pesquisadores analisaram amostras de tecido cerebral de pacientes que tinham a doença de Alzheimer ou DFT.
Eles ficaram surpresos ao descobrir que o LSD1 havia se acumulado nos emaranhados tau dos pacientes com Alzheimer, bem como nos agregados TDP43 de pacientes com DFT.
“Nas duas doenças, a proteína LSD1 foi localizada aberrante no citoplasma, juntamente com essas patologias”, diz o Dr. Katz.
“Como o LSD1 normalmente está localizado no núcleo”, diz Dr. Allan Levey – diretor do Centro de Pesquisa de Doenças de Alzheimer da Universidade Emory, em Atlanta, GA – “essas descobertas forneceram pistas [as] sobre como isso pode estar relacionado à neurodegeneração maciça, porém seletiva, que observamos nos camundongos com deficiência de LSD1, nas mesmas regiões corticais e hipocampais conhecidas por serem vulneráveis nessas duas doenças neurodegenerativas humanas distintas. ”
Tomados em conjunto, os pesquisadores dizem que seus resultados “indicam uma ligação potencial entre a perda de LSD1 e esses casos de demência humana”.
A equipe também acredita que o LSD1 é necessário para suprimir outras atividades genéticas potencialmente prejudiciais. Eles especulam que um acúmulo de proteínas agregadas nas células nervosas faz com que o LSD1 seja escondido no citoplasma, o que impede que ele faça seu trabalho.
“Normalmente”, explicam os autores, “o LSD1 mantém neurônios terminais diferenciados e impede a ativação de vias neurodegenerativas comuns, reprimindo continuamente a transcrição de genes inapropriados”.
“Como resultado, a inibição do LSD1 pelos agregados patológicos no envelhecimento dos neurônios da DA [Alzheimer’s disease] e o cérebro com DTF cria uma situação em que os neurônios estão sujeitos a um ataque de processos prejudiciais. Isso resulta em morte celular neuronal e demência. ”
Em estudos futuros, a equipe planeja desvendar ainda mais o papel do LSD1 na doença de Alzheimer e no DFT, e eles gostariam de testar se os compostos que aumentam a função do LSD1 podem ajudar a tratar essas demências.
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