Efeito sinérgico da melatonina e da grelina na prevenção de danos ovarianos induzidos pela cisplatina via regulação da fosforilação de FOXO3a e ligação ao promotor p27 Kip1 nos folículos primordiais

A insuficiência ovariana prematura durante a quimioterapia é um problema sério para mulheres jovens com câncer. Para preservar a fertilidade dessas pacientes, são necessárias abordagens para prevenir a insuficiência ovariana induzida por quimioterapia. Em um estudo anterior, relatamos que o tratamento com melatonina previne o esgotamento do pool de folículos dormentes por meio da repressão da ativação simultânea de folículos primordiais dormentes pela cisplatina. No entanto, o efeito protetor da melatonina foi apenas parcial e, portanto, insuficiente. Neste estudo, descobrimos que o hormônio grelina aumenta o efeito protetor da melatonina contra a insuficiência ovariana induzida por cisplatina em modelo de camundongo. A co-administração de melatonina e grelina evitou de forma mais eficaz a ruptura do folículo induzida pela cisplatina. O tratamento simultâneo com melatonina e grelina quase restaurou o número de folículos primordiais e o corpo lúteo em ovários tratados com cisplatina, em comparação com a administração única. Encontramos receptores de melatonina e grelina na membrana celular de oócitos prematuros de folículos primordiais. Além disso, a co-administração de melatonina e grelina inibiu a fosforilação induzida por cisplatina de PTEN e FOXO3a que induz a translocação citoplasmática de FOXO3a. A inibição da fosforilação de FOXO3a pela melatonina e grelina aumentou a afinidade de ligação de FOXO3a para o p27^{Frango 1} promotor em folículos primordiais. A co-administração de melatonina e grelina em ovários tratados com cisplatina restaurou a expressão de p27^{Frango 1} , que é fundamental para a retenção do estado dormente dos folículos primordiais. Em conclusão, esses achados sugerem que a co-administração de melatonina e grelina é adequada para uso como terapia adjuvante fertoprotetora durante a quimioterapia com cisplatina em pacientes jovens com câncer do sexo feminino.