Como o TEPT pode desencadear a doença de Alzheimer? Estudo lança luz
Mais e mais evidências sugerem que o desenvolvimento de transtorno de estresse pós-traumático no início da vida pode aumentar o risco de demência na velhice. Novas pesquisas encontram uma ligação molecular entre as duas condições, o que abre caminho para novas terapias.
Um número crescente de estudos epidemiológicos sugeriu que pessoas que desenvolvem uma condição neuropsiquiátrica, como transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) na infância, também tendem a desenvolver a doença de Alzheimer mais tarde na vida.
Por exemplo, grandes estudos em veteranos nos Estados Unidos indicaram que soldados que tinham TEPT na juventude tinham duas vezes mais chances de desenvolver a doença de Alzheimer aos 65 anos.
Mas até agora, os mecanismos por trás desse link não foram elucidados. No entanto, pesquisadores do University Medical Center Goettingen, na Alemanha, acabaram de se aproximar da compreensão desse mecanismo, pois descobrem um vínculo molecular entre as duas condições.
Os resultados do novo estudo foram publicados em The EMBO Journal.
“Nossa hipótese era que vários fatores de risco acabam causando uma ativação aberrante de muitos genes que contribuem para a doença de Alzheimer”, explica o Dr. Farahnaz Sananbenesi, que liderou a pesquisa em conjunto com o professor André Fischer.
A equipe decidiu rastrear genes em modelos animais que apresentam sintomas semelhantes ao TEPT no início da vida, mas que sofrem de comprometimento de memória à medida que envelhecem quando expostos a fatores de risco adicionais da doença de Alzheimer, como deposição de amilóide.
Por meio dessa triagem, os pesquisadores identificaram o gene Formin 2 (Fmn2), que se acredita estar envolvido na organização do citoesqueleto de actina no cérebro, e mutações nesse gene foram associadas à deficiência intelectual.
O citoesqueleto é o “esqueleto da célula”, uma estrutura que dá à célula sua forma e ajuda a manter sua organização interna.
A equipe modificou ratos geneticamente para que seus genes Fmn2 fossem silenciados. Eles expuseram os ratos mutantes – bem como um grupo de controle – a temer condicionamento a partir dos 3 meses de idade. Além disso, eles submeteram os ratos a testes de memória.
Nos modelos de ratos jovens, a equipe mostrou que a perda de Fmn2 leva a fenótipos do tipo PTSD, bem como ao “declínio acelerado da memória associada à idade” ao longo do tempo.
Em camundongos expostos à patologia amilóide, os pesquisadores descobriram um aumento gradual, porém dramático, no acúmulo de genes desregulados em relação à velhice. Isso sugere, portanto, que o TEPT pode levar à doença de Alzheimer através da expressão gênica aberrante.
Os pesquisadores também examinaram amostras de cérebro humano post-mortem de pacientes com Alzheimer e descobriram uma expressão diminuída de Fmn2.
“Nossos dados fornecem informações sobre os mecanismos moleculares pelos quais as doenças neuropsiquiátricas em idade jovem levam a um risco aumentado de demência quando os indivíduos envelhecem”, concluem os autores.
Quando perguntados sobre os pontos fortes e as limitações de seu estudo, os pesquisadores disseram Notícias médicas hoje aquele:
“Como combinamos o trabalho em neurônios humanos, sangue e tecido cerebral pós-morte, fornecemos evidências de que nossos dados são realmente relevantes para as doenças humanas. O trabalho mecanicista, é claro, foi realizado em camundongos e é preciso muito cuidado ao interpretar dados de modelos animais no contexto de doenças humanas. ”
Além disso, os pesquisadores testaram o efeito de um medicamento chamado Vorinostat – que é um inibidor de HDAC aprovado que melhora a memória – em ratos. HDAC significa histona e desacetilases, que é um tipo de enzima.
Depois de tratar ratos com Vorinostat ou placebo por 4 semanas, os pesquisadores descobriram que a droga evitava o declínio cognitivo em ratos mais velhos mutantes – ou seja, ratos com 8 meses de idade e com o gene Fmn2 eliminado.
Os pesquisadores também observam orientações para pesquisas futuras, sugerindo que seu modelo experimental deva ser usado para continuar testando outros genes e fatores ambientais que contribuem para o TEPT ou outras condições neuropsiquiátricas.
Por exemplo, os pesquisadores gostariam de testar suas hipóteses para outras condições relacionadas à doença de Alzheimer, como a depressão maior.
“Nosso estudo agora fornece a primeira visão desses mecanismos e oferece – através do uso de inibidores de HDAC – opções terapêuticas que devem ajudar as pessoas com TEPT e DA [Alzheimer’s disease]”, Disseram os pesquisadores MNT.
De fato, a equipe já está trabalhando duro para explorar essas novas opções. Eles disseram: “Iniciamos um estudo clínico piloto para testar [if] segmentar a expressão gênica através do inibidor de HDAC Vorinostat (o usado também em nosso estudo atual) ajudaria pacientes com DA ”.
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