Caracterização estrutural da melatonina como um inibidor da Wnt desacilase Notum
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J Pineal Res. Março de 2020.
Artigo PMC grátisResumo
O hormônio melatonina, secretado pela glândula pineal, medeia vários efeitos fisiológicos, incluindo a modulação da sinalização Wnt / β-catenina. A modificação do palmitoleato lipídico Wnt é essencial para sua atividade de sinalização, enquanto a carboxilesterase Notum pode remover o lipídeo do Wnt e inativá-lo. A inibição da enzima Notum pode, portanto, regular positivamente a sinalização Wnt. Enquanto procurava por inibidores de Notum por triagem de fragmento cristalográfico, um composto N-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamida que é estruturalmente semelhante à melatonina chamou nossa atenção. Em seguida, embebemos a melatonina e seu precursor N-acetilserotonina em cristais de Notum e obtivemos estruturas de alta resolução (≤1,5 Å) de seus complexos. Em cada uma das estruturas, duas moléculas compostas se ligam a Notum: uma na bolsa catalítica da enzima, sobrepondo-se ao espaço ocupado pela cauda acila do palmitoleato lipídico Wnt, e a outra na borda da bolsa oposta à entrada do substrato. Embora a atividade inibitória da melatonina mostrada por ensaios enzimáticos in vitro seja baixa (IC50 75 µmol / L), a informação estrutural relatada aqui fornece uma base para o projeto de drogas potentes e acessíveis ao cérebro para doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer, em que a regulação positiva da sinalização Wnt pode ser benéfica.
Palavras-chave: Notum; Sinalização Wnt; estrutura de cristal; tela de fragmento; melatonina.
© 2019 Os autores. Journal of Pineal Research publicado por John Wiley & Sons Ltd.
Declaração de conflito de interesse
Os autores não têm interesses financeiros concorrentes a declarar.
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