Aumento da atividade anti-Trypanosoma cruzi in vitro da curcumina por seu análogo monocetona tetrametoxi diversatralacetona

A doença de Chagas é uma doença tropical causada pelo parasita protozoário Trypanosoma cruzi e atualmente afeta milhões de pessoas em todo o mundo. A curcumina (CUR), o principal constituinte da especiaria de açafrão (pó seco de Curcuma longa L. planta rizomas e raízes), exibe atividade antiparasitária contra parasitas protozoários em vitro. No entanto, devido à sua instabilidade química, fraca absorção celular e biodisponibilidade limitada, não é adequado para uso clínico. O objetivo deste estudo foi sintetizar e avaliar em vitro CUR monocetona analógica dibenzalacetona (DBA 1) e seu não fenólico, metoxi (2-4) e cloro (5) derivados para melhor estabilidade e biodisponibilidade contra T. cruzi. Diveratralacetona, o tetrametoxi DBA (DBA 3), foi encontrado para ser o análogo de CUR com atividade mais aumentada contra as formas amastigotas de quatro cepas de T. cruzi testado (Brasil, CA-I/72, Sylvio X10/4 e Sylvio X10/7) com 50% de concentração inibitória (IC₅₀) < 10 μM (1,51-9,63 μM) e índice de seletividade (SI) > 10 (células de mamífero não infectadas C2C12). Isso foi complementado pela avaliação do curso do tempo de seus efeitos anti-T. cruzi atividade. DBA 1 e seu dimetoxi (DBA 2) e hexametoxi (DBA 4) foram substancialmente menos ativos. A inatividade do dicloro-DBA (DBA 5) foi indicativo do importante papel desempenhado por grupos oxigenados, como metoxi, nos anéis aromáticos terminais da molécula de DBA, particularmente em para posição para formar espécies reativas de oxigênio essenciais paraT. cruzi atividade. Embora os DBAs e CUR fossem tóxicos para células de mamíferos infectados em vitroem um modelo de camundongo, tanto o DBA 3 e CUR não apresentou toxicidade aguda ou mortalidade. Esses resultados justificam uma maior otimização e na Vivo anti-T. cruzi avaliação da atividade da diversatralacetona de baixo custo para seu uso potencial no tratamento da doença de Chagas, uma doença parasitária negligenciada em países tropicais economicamente desafiadores.