Ataque duplo com dois medicamentos existentes destrói câncer de pulmão
Pesquisas recentes concluem que o uso de dois medicamentos existentes pode tratar com sucesso certos tipos de câncer de pulmão. O estudo investiga profundamente o kit de sobrevivência molecular de tumores pulmonares.
Atualmente, o câncer de pulmão é a principal causa de morte por câncer nos Estados Unidos, responsável por quase 160.000 mortes por ano.
Muitos são movidos pelo oncogene KRAS. O KRAS é um gene essencial, mas, na sua forma mutante, é um passo importante na geração de muitos tipos de câncer.
Por mais de 30 anos, o oncogene KRAS tem sido um foco de pesquisa. Encontrar uma maneira de remover os dentes seria essencial no tratamento de uma variedade de cânceres.
Como parte desse esforço, em vez de direcionar o gene diretamente, alguns cientistas se concentraram em caminhos relacionados ao gene errante.
Uma via de interesse está centrada na insulina e no fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1). Esse caminho ajuda a regular a captação de nutrientes para a célula, fornecendo a energia e os ingredientes crus de que precisa para crescer.
Se o suprimento de combustível da célula tumoral puder ser interrompido, sua marcha para a frente poderá ser interrompida. No entanto, não está claro se os oncogenes do KRAS dependem dessa via específica e, em ensaios clínicos, os resultados não foram animadores.
De fato, um estudo em camundongos descobriu que os tumores de pulmão se tornaram mais agressivos após a supressão do caminho.
Independente, uma equipe do Hospital Infantil de Boston, em Massachusetts, usou uma nova abordagem. No estudo de camundongo mencionado acima, a via de sinalização de insulina / IGF-1 foi fechada apenas parcialmente. No último estudo, no entanto, foi utilizada uma técnica genética que a interrompeu completamente.
Para fazer isso, os cientistas cruzaram duas linhagens de camundongos geneticamente modificados. O primeiro é um modelo bem usado para o câncer de pulmão conduzido por KRAS, e o outro é um mouse usado para estudar diabetes que carece de sinalização com insulina / IGF-1.
No modelo de camundongos com diabetes, a via da insulina / IGF-1 é desassociada pela exclusão de dois genes: Irs1 e Irs2. Eles codificam proteínas “adaptadoras”, essenciais para o bom andamento da via da insulina / IGF-1.
“Nosso estudo utiliza uma maneira robusta de bloquear a sinalização de insulina / IGF-1 e aborda uma questão de longa data no câncer de pulmão mutante em KRAS. Quando você usa genética, os resultados podem ser mais conclusivos. ”
O autor sênior do estudo Nada Kalaany, Ph.D, professor assistente na Harvard Medical School, Boston, MA
Usando seu novo modelo, os cientistas demonstraram que, suprimindo as duas proteínas adaptadoras, a sinalização de insulina / IGF-1 é bloqueada e os tumores de pulmão são significativamente suprimidos:
“Quase todos os animais nesse modelo de câncer de pulmão geralmente morrem dentro de 15 semanas após a ativação do KRAS”, diz Kalaany. “Mas os que perderam o Irs1 e o Irs2 estavam completamente bem – quase não vimos tumores entre 10 e 15 semanas”.
Esse achado é importante porque os medicamentos que bloqueiam a sinalização de insulina / IGF-1 já estão em uso e estão disponíveis gratuitamente.
Os resultados são publicados nesta semana no Anais da Academia Nacional de Ciências. Embora as conclusões preliminares sejam esperançosas, os pesquisadores sabiam que havia mais trabalho a ser feito; o câncer é uma doença complexa e sempre mutável, com um talento terrível para contornar intervenções médicas.
Para observar se as células cancerígenas conseguiram navegar nesse novo obstáculo, a equipe deixou os animais viverem mais tempo para ver o que aconteceu a seguir.
Como Kalaany explica, “[S]Ou seja, cerca de 16 semanas, começamos a ver alguns tumores. Então, perguntamos: como essas células tumorais foram capazes de superar a perda de Irs1 e Irs2? ”
A resposta foi encontrada nos níveis de blocos celulares essenciais: aminoácidos. As células tumorais sem as proteínas adaptadoras falharam em mover aminoácidos para dentro das células, apesar de um suprimento abundante fora da célula.
“Fatores de crescimento, como o IGF-1, informam às células que existem nutrientes”, diz Kalaany, “então, quando você suprime a sinalização, as células tumorais não absorvem os aminoácidos e acham que estão morrendo de fome”.
“Mas descobrimos que as células tumorais podem compensar isso e quebrar suas próprias proteínas para gerar aminoácidos”.
Assim, os tumores acionados pelo KRAS lançaram uma bola curva: eles tinham, mais uma vez, descoberto uma solução alternativa. Ao se decomporem – em um processo conhecido como autofagia – eles podem gerar a matéria-prima necessária para prosperar.
Os pesquisadores, no entanto, estavam um passo à frente.
Drogas que inibem a quebra de proteínas já estão disponíveis. Isso inclui a cloroquina, que está atualmente envolvida em vários ensaios contra o câncer, e o bortezomibe, que bloqueia os proteassomas (estruturas de digestão de proteínas) e já é usado no tratamento do mieloma.
Quando as duas pontas do ataque foram combinadas, os resultados foram mais do que encorajadores. Eles descobriram que as células tumorais sem Irs1 e Irs2 não cresceram bem e, quando os inibidores foram adicionados, o crescimento parou quase completamente.
Agora serão necessários estudos adicionais para entender como esses dois tipos de medicamentos podem interagir em um paciente. No entanto, este é um avanço considerável, e os pesquisadores estão entusiasmados em levá-lo para a próxima fase.
“Nosso trabalho tenta identificar dependências metabólicas e vulnerabilidades em tumores”, diz Kalaany. “Se identificarmos colaboradores, gostaríamos de ter um ensaio clínico em câncer de pulmão de células não pequenas combinando inibidores de IGF-1 com inibidores de autofagia ou inibidores de proteassoma”.
Ao testar até o ponto de ruptura todas as partes do kit de sobrevivência de uma célula tumoral, os pesquisadores um dia vencerão o câncer.
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