Aspectos experimentais e clínicos da melatonina e genes do relógio no diabetes

O hormônio pineal melatonina influencia a secreção de insulina, bem como a secreção de glucagon e somatostatina, tanto in vivo quanto in vitro. Esses efeitos são mediados por dois receptores específicos de melatonina acoplados à proteína Gi, de alta afinidade, sete transmembranares, sensíveis à toxina pertussis, MT1 e MT2. Ambas as isoformas são expressas nas células β, células α, bem como células δ das ilhotas pancreáticas de Langerhans e estão envolvidas na modulação da secreção de insulina, levando à inibição do monofosfato de adenosina cíclico dependente de adenilato ciclase, bem como Formação de monofosfato de guanosina cíclico em células β pancreáticas pela inibição da guanilato ciclase solúvel, provavelmente por meio de receptores MT2. Dessa forma, a melatonina provavelmente também inibe a secreção de insulina, enquanto usando a via do trifosfato de inositol após o bloqueio prévio das proteínas Gi pela toxina da coqueluche, a melatonina aumenta a secreção de insulina. A dessincronia da sinalização do receptor pode levar ao desenvolvimento de diabetes tipo 2. Esta noção foi recentemente apoiada por estudos de associação de todo o genoma que identificam as variações do receptor MT2 como um fator de risco para esse distúrbio metabólico que se espalha rapidamente. Como a melatonina é secretada de maneira claramente diurna, é seguro assumir que também tem um impacto diurno na função reguladora da glicose no sangue da ilhota. As observações da expressão circadiana de genes do relógio (Clock, Bmal1, Per1,2,3 e Cry1,2) em ilhotas pancreáticas, bem como em células INS1 de insulinoma de rato, podem indicar que os ritmos circadianos são gerados nas próprias células β . A secreção circadiana de insulina das ilhotas pancreáticas é controlada pelo relógio. A interrupção dos ritmos circadianos e da função do relógio leva a distúrbios metabólicos, por exemplo, diabetes tipo 2. O estudo das interações melatonina-insulina em modelos de ratos diabéticos revelou uma relação inversa entre esses dois hormônios. Ambos os ratos e pacientes diabéticos tipo 2 apresentam níveis diminuídos de melatonina e níveis de insulina ligeiramente aumentados, enquanto os ratos diabéticos tipo 1 apresentam níveis extremamente reduzidos ou ausência de insulina, mas aumentos estatisticamente significativos nos níveis de melatonina. Resumidamente, um aumento nos níveis de melatonina leva a uma diminuição na secreção de insulina estimulada e vice-versa. Os níveis de melatonina no plasma sanguíneo, bem como a atividade da enzima chave da síntese de melatonina, AA-NAT (arilalquilamina-N-acetiltransferase) na pineal, são mais baixos em ratos diabéticos tipo 2 em comparação com os controles. Em contraste, a melatonina e o mRNA pineal AA-NAT estão aumentados e o mRNA do receptor de insulina está diminuído em ratos diabéticos tipo 1, o que também indica uma relação próxima entre a insulina e a melatonina. Como explicação, foi levantada a hipótese de que as catecolaminas, que reduzem os níveis de insulina e estimulam a síntese de melatonina, controlam as interações insulina-melatonina. Essa convicção deriva da observação de que as catecolaminas aumentam no tipo 1, mas diminuem no diabetes tipo 2. Nesse contexto, outra linha importante de investigação envolve o fato de que a melatonina protege as células β contra a sobrecarga funcional e, consequentemente, dificulta o desenvolvimento do diabetes tipo 2.