Apoptose induzida por curcumina em fibroblastos pulmonares com esclerodermia: papel da proteína quinase cepsilon

A esclerodermia, uma doença que envolve a deposição excessiva de colágeno, pode ser estudada com o uso de fibroblastos cultivados em tecidos afetados. Descobrimos que a curcumina, o componente ativo da cúrcuma especiaria, causa apoptose em fibroblastos pulmonares de esclerodermia (SLF), mas não em fibroblastos pulmonares normais (NLF). Este efeito provavelmente está ligado ao fato de que, embora a curcumina induza a expressão das enzimas de desintoxicação de fase 2 heme oxigenase 1 e glutationa S-transferase P1 (GST P1) em NLF, SLF são deficientes nessas enzimas, particularmente após o tratamento com curcumina. A sensibilidade das células à apoptose induzida pela curcumina e a expressão de GST P1 (mas não de heme oxigenase 1) são reguladas pela isoforma épsilon da proteína quinase C (PKCepsilon). SLF, que contém menos PKCepsilon e menos GST P1 do que NLF, tornam-se menos sensíveis à apoptose induzida por curcumina e expressam níveis mais elevados de GST P1 quando transfectados com PKCepsilon de tipo selvagem, mas não com PKCepsilon negativo dominante. Por outro lado, o NLF se torna sensível à apoptose induzida pela curcumina e expressa níveis mais baixos de GST P1 quando a expressão ou função de PKCepsilon é inibida. A distribuição subcelular de PKCepsilon também difere em NLF e SLF. PKCepsilon é predominantemente nuclear ou perinuclear no NLF, mas está associado a fibras de estresse no SLF. Assim como os níveis de PKCepsilon são mais baixos em SLF do que em NLF in vitro, a expressão de PKCepsilon está diminuída no tecido pulmonar fibrótico in vivo. Em resumo, nossos resultados sugerem que uma via de sinalização envolvendo PKCepsilon e enzimas de desintoxicação de fase 2 fornece proteção contra apoptose induzida por curcumina em NLF e é defeituosa em SLF. Essas observações sugerem que a curcumina pode ter valor terapêutico no tratamento da esclerodermia, assim como já foi demonstrado que protege os ratos da fibrose pulmonar induzida por uma variedade de agentes.