Anormalidades do ritmo circadiano da melatonina na síndrome de Smith-Magenis

Fundo:

A síndrome de Smith-Magenis (SMS) é uma síndrome de múltiplas anomalias congênitas / retardo mental associada a uma deleção hemizigótica do cromossomo 17, banda p11.2. As características características incluem anormalidades neurocomportamentais, como comportamento agressivo e autolesivo e distúrbios significativos do sono. A maioria dos pacientes apresenta uma deleção comum caracterizada em nível molecular. Estudos de mapeamento físico indicam que todos os pacientes com deleção comum são haploinsuficientes para a subunidade 3 do sinalossomo COP9 (COPS3), que é conservado de plantas para humanos, e na planta Arabidopis thaliana regula a transcrição do gene em resposta à luz. Acredita-se que a haploinsuficiência desse gene esteja potencialmente envolvida nos distúrbios do sono observados nesses pacientes. A melatonina é um hormônio secretado pela glândula pineal. Pacientes com SMS apresentam menos distúrbios do sono quando recebem uma dose noturna desse hormônio indutor do sono.

Métodos:

A excreção urinária de 6-sulfatoximelatonina (aMT6s), o principal metabólito hepático da melatonina, em 19 pacientes com SMS foi medida em conjunto com estudos de sono de 24 horas em 28 pacientes com SMS. Cinco dos 28 pacientes não tiveram a deleção de SMS comum. Para investigar uma correlação potencial de haploinsuficiência de COPS3 e excreção de melatonina perturbada, realizamos hibridização in situ de fluorescência (FISH) usando dois BACs contendo exons codificadores de COPS3.

Resultados:

Todos os pacientes com SMS apresentam distúrbios do sono significativos quando avaliados por critérios objetivos. Anormalidades no ritmo circadiano de aMT6s foram observadas em todos, exceto um paciente com SMS. Curiosamente, esse paciente não tinha a deleção comum. Todos os pacientes estudados, incluindo o paciente com ritmo normal de melatonina, eram haploinsuficientes para COPS3.

Conclusões:

Nossos dados indicam um ritmo circadiano perturbado na melatonina e documentam o padrão de sono perturbado na síndrome de Smith-Magenis. Nossos resultados sugerem que as anormalidades no ritmo circadiano da melatonina e os padrões de sono alterados podem ser secundários a aberrações na produção, secreção, distribuição ou metabolismo da melatonina; no entanto, uma função direta para COPS3 não pôde ser estabelecida.


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