A produção endógena de ácidos graxos poliinsaturados n-3 protege camundongos da fibrose hepática induzida por tetracloreto de carbono, regulando as vias de sinalização mTOR e Bcl-2/Bax


Novas descobertas: Qual é a questão central deste estudo? Qual é o benefício protetor dos ácidos graxos poliinsaturados n-3 (PUFAs) na fibrose hepática e quais são as vias de sinalização relevantes em um modelo de camundongo transgênico que superexpressa a enzima mfat-1? Qual é o principal achado e sua importância? A elevação de n-3 PUFA preveniu fortemente o tetracloreto de carbono (CCl4 ) induziu dano hepático e inibiu a ativação de células estreladas hepáticas. n-3 PUFAs suprimidos CCl4 Ativação induzida de mTOR, expressão elevada de Bcl-2 e nível reduzido de Bax, sugerindo que n-3 PUFAs podem apresentar fortes efeitos protetores contra fibrose hepática e apontam para o potencial da terapia genética mfat-1 como modalidade de tratamento.

Abstrato: A fibrose hepática é uma resposta reversível de cicatrização de feridas com acúmulo excessivo de proteínas da matriz extracelular. É uma doença de prevalência global com consequências patológicas graves. No entanto, muito poucas opções terapêuticas clínicas atuais estão disponíveis. A adição nutricional de ácidos graxos poliinsaturados n-3 (PUFAs) pode retardar e diminuir o desenvolvimento de fibrose hepática. Aqui, este estudo examinou o benefício protetor de n-3 PUFAs na fibrose hepática e as vias de sinalização relevantes usando um modelo de camundongo transgênico superexpressando a enzima mfat-1 que converte n-6 em n-3 PUFAs. Camundongos machos C57BL/6 de tipo selvagem e transgênicos mfat-1 foram administrados com tetracloreto de carbono (CCl4 ) ou controle de óleo de milho por injeção intraperitoneal. Os níveis sanguíneos de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) foram posteriormente medidos. CCl4 danos hepáticos induzidos e fibrose foram avaliados usando hematoxilina-eosina e coloração com tricrômio de Masson. Ensaios de Western blot foram usados ​​para detectar e quantificar proteínas relacionadas à fibrose e alvo mecanístico de componentes de sinalização de rapamicina (mTOR) e linfoma de células B 2 (Bcl-2)/Bcl-2-associado à proteína X (Bax). O efeito direto do ácido docosahexaenóico (DHA) nas células estreladas hepáticas primárias (HSCs) também foi investigado em um experimento de co-cultura. n-3 PUFAs, como resultado da atividade de mfat-1, tiveram um forte efeito protetor na fibrose hepática. A elevação de ALT e AST induzida por CCl4 foi significativamente diminuída nos camundongos mfat-1. A determinação histológica revelou os efeitos protetores dos n-3 PUFAs na inflamação do fígado e na deposição de colágeno. A co-incubação com DHA reduziu a expressão de fatores profibrogênicos nas CTH primárias. Além disso, camundongos transgênicos mfat-1 apresentaram redução significativa de proteínas que estão envolvidas nas vias de sinalização mTOR e Bcl-2/Bax. Coletivamente, esses resultados sugerem que a elevação de n-3 PUFA previne fortemente o CCl4 – induziu dano hepático inibindo diretamente a ativação de HSCs e regulando a atividade basal das vias de sinalização mTOR e Bcl-2/Bax. A terapia gênica aplicando mfat-1 e elevando n-3 PUFAs representa uma estratégia de tratamento promissora para prevenir a fibrose hepática.

Palavras-chave: Bcl-2/Bax; células estreladas hepáticas; fibrose hepática; mTOR; n−3 PUFAs; camundongos transgênicos mfat-1.



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