A melatonina protege os colangiócitos de estímulos pró-apoptóticos e pró-inflamatórios induzidos por estresse oxidativo via miR-132 e miR-34

A biossíntese de melatonina pelos colangiócitos é essencial para manter a função do epitélio biliar. No entanto, esse mecanismo citoprotetor parece estar prejudicado na colangite biliar primária (PBC). MiR-132 surgiu como um mediador da inflamação em doenças hepáticas crônicas. O efeito da melatonina no estresse oxidativo e na apoptose induzida por ácido biliar também foi examinado em colangiócitos com superexpressão de miR506, como um modelo celular semelhante ao PBC. Em pacientes com PBC, os níveis séricos de melatonina foram encontrados aumentados em comparação com controles saudáveis. Considerando que, em colangiócitos em fígados PBC cirróticos, a via biossintética da melatonina foi substancialmente suprimida, embora as expressões da enzima limitadora da taxa de melatonina, aralquilamina N-acetiltransferase (AANAT) e CK-19 (marcador de colangiócitos) tenham sido aumentadas. Em colangiócitos expostos ao estresse oxidativo mitocondrial, a melatonina diminuiu a expressão de estímulos pró-apoptóticos (PTEN, Bax, miR-34), o que foi acompanhado pela inibição de um mediador central da resposta inflamatória Nf-κB-p65 e a ativação da sinalização antiapoptótica (miR -132, Bcl2). Da mesma forma, a melatonina reduziu os níveis de caspase 3 e Bim pró-apoptótica induzida por ácido biliar. Em resumo, a expressão hepática insuficiente de melatonina em pacientes com PBC pode predispor os colangiócitos a danos relacionados ao estresse oxidativo. A melatonina, via modulação epigenética, foi capaz de suprimir a ativação da sinalização do NF-κB e proteger contra a sinalização apoptótica das células biliares.