A melatonina aumenta a neuroproteção hipotérmica em um modelo de asfixia perinatal

Apesar do tratamento com hipotermia terapêutica, quase 50% dos bebês com encefalopatia neonatal ainda apresentam resultados adversos. Tratamentos adicionais são necessários para maximizar a neuroproteção. A melatonina é um hormônio de ocorrência natural envolvido em processos fisiológicos que também possui ações neuroprotetoras contra lesão cerebral hipóxico-isquêmica em modelos animais. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos neuroprotetores da combinação de melatonina com hipotermia terapêutica após hipoxia-isquemia transitória em um modelo de leitão de asfixia perinatal usando biomarcadores de espectroscopia de ressonância magnética clinicamente relevantes suportados por imunohistoquímica. Após um insulto hipóxico-isquêmico global quantificado, 17 leitões recém-nascidos foram randomizados para o seguinte: (i) hipotermia terapêutica (33,5 ° C de 2 a 26 h após a ressuscitação, n = 8) e (ii) hipotermia terapêutica mais melatonina intravenosa (5 mg / kg / h ao longo de 6 h começou em 10 min após a ressuscitação e repetido em 24 h, n = 9). Espectroscopia de ressonância magnética P foram adquiridas antes e durante a hipóxia-isquemia, 24 e 48 horas após a ressuscitação. Não houve diferença nas variáveis ​​basais, gravidade do insulto ou qualquer medida fisiológica ou bioquímica, incluindo pressão arterial média e uso de inotrópico durante as 48 horas após a hipóxia-isquemia. Os níveis plasmáticos de melatonina foram 10.000 vezes maiores no grupo com hipotermia associada à melatonina do que no grupo com hipotermia isolada. A hipotermia aumentada com melatonina reduziu significativamente o aumento induzido por hipóxico-isquêmico na área sob a curva para espectroscopia de ressonância magnética de prótons lactato / N-acetil aspartato e relações lactato / creatina total na substância cinzenta profunda. A hipotermia aumentada com melatonina aumentou os níveis de todo o cérebro (31) P espectroscopia de ressonância magnética trifosfato / pool de fosfato trocável. Correlacionando com o metabolismo energético cerebral melhorado, os núcleos TUNEL-positivos foram reduzidos no grupo de hipotermia mais melatonina em comparação com a hipotermia isolada no tálamo, cápsula interna, putâmen e caudato, e houve redução da caspase 3 clivada no tálamo. Embora o número total de microglia não tenha diminuído na substância cinzenta ou branca, a expressão do marcador de ativação microglial citotóxico prototípico CD86 diminuiu no córtex 48 h após a hipóxia-isquemia. A segurança e a melhora da neuroproteção com uma combinação de melatonina com resfriamento de suporte de fase II ensaios clínicos em bebês com encefalopatia neonatal moderada e grave.