A melatonina atenua a lesão de isquemia-reperfusão do miocárdio via melhoria da fusão mitocondrial / mitofagia e ativação das vias de sinalização AMPK-OPA1

A fusão mitocondrial relacionada à atrofia óptica 1 (OPA1) e a mitofagia são vitais para manter a homeostase mitocondrial sob condições de estresse. No entanto, nenhum estudo confirmou se a fusão mitocondrial / mitofagia relacionada ao OPA1 é ativada pela melatonina e, consequentemente, atenua a morte de cardiomiócitos e o estresse mitocondrial no contexto de lesão de isquemia-reperfusão (I / R) cardíaca. Nossos resultados indicaram que OPA1, fusão mitocondrial e mitofagia foram significativamente reprimidos por lesão de I / R, acompanhada por expansão da área de infarto, disfunção cardíaca, inflamação do miocárdio e estresse oxidativo dos cardiomiócitos. No entanto, o tratamento com melatonina manteve a função miocárdica e a viabilidade dos cardiomiócitos, e esses efeitos foram altamente dependentes da fusão / mitofagia mitocondrial relacionada ao OPA1. No nível molecular, a fusão / mitofagia mitocondrial relacionada ao OPA1, que foi normalizada pela melatonina, retificou substancialmente a fissão mitocondrial excessiva, promoveu o metabolismo energético da mitocôndria, sustentou a função mitocondrial e bloqueou a apoptose mitocondrial envolvida com cardiomiócitos caspase-9. No entanto, as abordagens genéticas com um nocaute cardíaco específico de OPA1 aboliram os efeitos benéficos da melatonina na sobrevivência dos cardiomiócitos e na homeostase mitocondrial in vivo e in vitro. Além disso, demonstramos que a melatonina afetou a estabilização do OPA1 através da via de sinalização AMPK e que o bloqueio da AMPK reprimiu a expressão do OPA1 e comprometeu a ação cardioprotetora da melatonina. No geral, nossos resultados confirmam que a fusão / mitofagia mitocondrial relacionada ao OPA1 é realmente modulada pela melatonina no contexto de lesão cardíaca I / R. Além disso, a manipulação do eixo AMPK-OPA1-fusão mitocondrial / mitofagia via melatonina pode ser uma nova abordagem terapêutica para reduzir a lesão cardíaca I / R.