A melatonina atenua a fibrose hepática induzida por tetracloreto de carbono através da inibição da necroptose

Nós investigamos os mecanismos de proteção da melatonina (MLT) associados à sinalização de necroptose e padrões moleculares associados a danos, que são mediados pela ativação de receptores de reconhecimento de padrões na fibrose hepática. Os ratos receberam uma injeção intraperitoneal de tetracloreto de carbono (CCl4) dissolvido em azeite (1: 3, vol / vol) duas vezes por semana (0,5 mL / kg) durante 8 semanas. Durante este período, o MLT foi administrado por via oral a 2,5, 5 e 10 mg / kg uma vez ao dia. A administração crônica de CCl4 aumentou o conteúdo de hidroxiprolina hepática e o dano hepatocelular. O MLT atenuou esses aumentos. Os níveis de expressão do fator transformador de crescimento β1 e α-actina de músculo liso que foram aumentados pela exposição crônica ao CCl4 foram atenuados pela MLT. O CCl4 aumentou significativamente a expressão da proteína 1 que interage com o receptor (RIP1), a formação do complexo de necrossomos RIP1 e RIP3 e o nível de proteína semelhante ao domínio da quinase de linhagem mista no tecido do fígado, que foram atenuados por MLT. MLT também atenuou aumentos induzidos por CCl4 na caixa de grupo 1 de alta mobilidade sérica (HMGB1) e interleucina 1α, bem como a interação entre receptores de HMGB1 para produtos finais de glicação avançada (RAGE). Os aumentos na expressão do receptor toll-like 4, p38, fosforilação das cinases N-terminais c-Jun e translocação do fator nuclear κB foram suprimidos por MLT. A MLT atenuou a superexpressão de RAGE, aumentou o nível da proteína 1 de resposta ao crescimento inicial e aumentou o nível de RNA mensageiro da proteína inflamatória de macrófagos 2. Nossos achados sugerem que a MLT pode prevenir a fibrose hepática ao inibir a sinalização inflamatória associada à necroptose.