A eficácia dos diarilheptanóides naturais contra o Trypanosoma cruzi: citotoxicidade, alterações ultraestruturais e estudos de modelagem molecular

A curcumina (CUR) é o principal constituinte dos rizomas da Curcuma longa e tem sido amplamente investigada por suas propriedades quimioterápicas. A conhecida atividade do CUR contra Leishmania sp., Trypanosoma brucei e Plasmodium falciparum nos levou a investigar sua atividade contra Trypanosoma cruzi. Neste trabalho, testamos os efeitos citotóxicos do CUR e de outros curcuminóides naturais sobre diferentes formas de T. cruzi, bem como as alterações ultraestruturais induzidas na forma epimastigota do parasita. O CUR foi verificado como o curcuminóide com propriedades tripanocidas mais significativas (IC50 10,13 μM em epimastigotas). A desmetoxicurcumina (DMC) foi equipotente a CUR (IC50 11,07 μM), mas a bisdemetoxicurcumina (BDMC) foi menos ativa (IC50 45,33 μM) e a ciclocurcumina (CC) foi inativa. No experimento com macrófagos peritoneais murinos infectados, todos os diarilheptanóides foram mais ativos que o controle na inibição da liberação de tripomastigotas. As imagens de microscopia eletrônica mostraram alterações ultraestruturais associadas ao citoesqueleto do parasita, indicando a tubulina como possível alvo de CUR em T. cruzi. Os resultados obtidos pela análise de citometria de fluxo do conteúdo de DNA dos parasitas tratados com curcuminóides naturais sugeriram um mecanismo de ação nos microtúbulos relacionado ao modo de ação do paclitaxel. Para melhor compreender o mecanismo de ação destacado pelos experimentos de microscopia eletrônica e citometria de fluxo realizamos o docking molecular de curcuminóides naturais na tubulina de T. cruzi em um modelo de homologia e os resultados obtidos mostraram que as interações observadas estão de acordo com os valores de IC50 encontrados. , uma vez que CUR e DMC realizam interações semelhantes no local de ligação na tubulina, enquanto BDMC não realiza uma ligação de hidrogênio com resíduo Lys163 devido à ausência de grupos metoxila. Esses resultados indicam que as propriedades tripanocidas do CUR podem estar relacionadas às alterações do citoesqueleto.