A curcumina suprime várias vias de resposta a danos no DNA e tem potência como um sensibilizador para o inibidor de PARP

Os inibidores da poli (ADP-ribose) polimerase (PARP) são drogas anticâncer promissoras, particularmente para o tratamento de tumores deficientes na resposta ao dano ao DNA (DDR). No entanto, é um desafio projetar estratégias terapêuticas eficazes para o uso desses compostos contra cânceres sem deficiências de DDR. Neste contexto, as terapias de combinação nas quais os inibidores de PARP são usados ​​juntamente com os inibidores de DDR têm despertado muito interesse. A curcumina, um componente da cúrcuma (Curcuma longa), foi testada em estudos clínicos quanto ao seu potencial quimiossensibilizador; no entanto, os mecanismos de quimiossensibilização pela curcumina não foram totalmente elucidados. Este estudo demonstra que a curcumina suprime três vias principais de DDR: junção de extremidade não homóloga (NHEJ), recombinação homóloga (HR) e o ponto de verificação de danos ao DNA. A curcumina suprime a acetilação da histona nos locais de quebra da fita dupla do DNA (DSB) ao inibir a atividade da histona acetiltransferase, reduzindo assim o recrutamento do fator chave NHEJ KU70 / KU80 para os locais DSB. A curcumina também suprime a HR, reduzindo a expressão do gene BRCA1, que regula a HR, ao prejudicar a acetilação da histona no promotor BRCA1. A curcumina também inibe a ataxia telangiectasia e a proteína relacionada ao Rad3 (ATR) quinase (IC50 in vitro = 493 nM), resultando em ativação prejudicada da sinalização de ATR-CHK1, que é necessária para HR e a via de verificação de danos ao DNA. Assim, a curcumina suprime três vias DDR ao inibir as histonas acetiltransferases e ATR. Concordantemente, a curcumina sensibiliza as células cancerosas aos inibidores de PARP, aumentando a apoptose e a catástrofe mitótica por meio da inibição do ponto de verificação de danos ao DNA e do reparo DSB. Nossos resultados indicam que a curcumina é um sensibilizador promissor para terapia baseada em inibidor de PARP.