A curcumina modula o efluxo mediado por transportadores multifármacos ABC de levedura e é sinérgica com antifúngicos

A curcumina (CUR), um produto natural da cúrcuma, de rizomas de Curcuma longa, é um agente conhecido de reversão de fenótipos de resistência a drogas em células cancerosas que superexpressam transportadores de cassete de ligação de ATP (ABC), viz., ABCB1, ABCG2 e ABCC1. No presente estudo, avaliamos se o CUR também poderia modular os transportadores multifármacos de leveduras que pertencem à família ABC ou à superfamília dos facilitadores principais (MFS). O efeito de CUR em proteínas transportadoras de múltiplas drogas foi demonstrado examinando o efluxo de rodamina 6G (R6G) em células de Saccharomyces cerevisiae que superexpressam os transportadores Candida albicans ABC Cdr1p e Cdr2p (CaCdr1p e CaCdr2p, respectivamente) e os transportadores MFS CaMdrisiae Pdr5iae Pdr5. CUR diminuiu a concentração extracelular de R6G em células que expressam o transportador ABC, mas não teve efeito no efluxo de metotrexato mediado através do transportador MFS CaMdr1p. CUR inibiu competitivamente o efluxo de R6G e a fotoletificação de CaCdr1p por [(125)I]iodoarilazidoprazosina, um análogo de droga do substrato prazosina (concentração inibitória de 50%, 14,2 microM). Notavelmente, as variantes mutantes de CaCdr1p que exibiram efluxo anulado de R6G também mostraram modulação reduzida por CUR. O teste de suscetibilidade a drogas de células que expressam a proteína ABC por meio de ensaios pontuais e testes checkerboard revelou que CUR foi seletivamente sinérgico com substratos de drogas, como R6G, cetoconazol, itraconazol e miconazol, mas não com fluconazol, voriconazol, anisomicina, cicloheximida ou FK520. Tomados em conjunto, nossos resultados fornecem a primeira evidência de que CUR modula apenas os transportadores de múltiplas drogas ABC e pode ser explorada em combinação com certos antifúngicos convencionais para reverter a resistência a múltiplas drogas em células de Candida.